腦微出血與腦白質(zhì)病變及腔隙性梗死關(guān)系研究

高中寶，趙杏麗，王振福，楊揚(yáng)，管錦群，王婷，吳衛(wèi)平

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指腦內(nèi)小的穿支動脈和小動脈（直徑約40～200μm）、毛細(xì)血管及小靜脈病變所導(dǎo)致的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)的綜合征[1]。2008年的國際卒中會議和歐洲卒中會議上均提出了“小血管病引起大麻煩”的論點(diǎn)[2]。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是近年來CSVD研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，T2*血管

加權(quán)成像（T2star weighted angiography，SWAN）以及磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）技術(shù)在臨床上的應(yīng)用大大提高了CMBs的檢出率[3]。作為CSVD的重要影像學(xué)表現(xiàn)，CMBs常常與腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）和腔隙性梗死（lacunar infarcts，LI）同時(shí)出現(xiàn)在老年人腦內(nèi)，而它們之間的關(guān)系尚不明確。本文對老年患者腦內(nèi)CMBs與WML及LI之間的關(guān)系展開探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2010年2月至2012年2月解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科病房根據(jù)病史及頭顱影像學(xué)檢學(xué)確診患有腦血管病或具有高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素者217例，包括短暫性腦缺血發(fā)作患者43例、缺血性卒中患者25例、出血性卒中患者4例、陳舊性腦梗死患者54例、陳舊性腦出血患者13例，以及具有高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素，但無明確腦血管病史者78例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病史及頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診的腦血管病患者；無明確腦血管病史但具有高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素者；年齡60～90歲；自愿配合頭顱MRI檢查者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在MRI檢查禁忌，如體內(nèi)裝有心臟起搏器及神經(jīng)刺激器者、存有動脈瘤夾、眼球內(nèi)金屬異物者、金屬異物（假牙、金屬植入物、術(shù)后金屬夾等）；患有嚴(yán)重內(nèi)科疾病；昏迷、精神異常、未控制的癲癇或心臟驟停者、嚴(yán)重外傷、幽閉綜合征患者；正壓性腦積水、共濟(jì)失調(diào)等疾患者出現(xiàn)類似白質(zhì)病損表現(xiàn)者。

1.4 方法 所有患者均完成MRI常規(guī)序列及SWAN序列檢查。采集完整的一般臨床資料：包括性別、年齡、受教育時(shí)間、吸煙、飲酒史等，腦血管病史、高血壓、糖尿病、高脂血癥等危險(xiǎn)因素病史。所有MRI的判讀的1名神經(jīng)放射科醫(yī)師及1名臨床醫(yī)師盲法完成。

1.4.1 影像學(xué)參數(shù) 采用GE公司1.5T的掃描儀，SWAN參數(shù)：重復(fù)時(shí)間=65.5 ms，回波時(shí)間=36 ms，偏轉(zhuǎn)角=20度，接收帶寬=+/-625，視野=24 cm，圖像采集矩陣=384×320，1次激發(fā)，流動補(bǔ)償、并行成像、加速因子2，層厚=2 mm。

1.4.2 腔隙性腦梗死 LI定義為頭顱MRI顯示腦內(nèi)與腦脊液性質(zhì)相似的長T1、長T2信號病灶，病灶直徑2～15 mm，且DWI序列排除急性梗死灶[4]。根據(jù)LI的數(shù)量將LI嚴(yán)重程度分級：0級=無LI；1級=1～4個(gè)LI病灶；2級=5～10個(gè)LI病灶；3級=10個(gè)以上LI病灶[4]。

1.4.3 腦白質(zhì)病分級標(biāo)準(zhǔn) 頭顱MRI的T2加權(quán)成像（T2weight imaging，T2WI）見腦室旁或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號病灶，病灶直徑＞5 mm[5]。按照Fazekas評分[6]和Scheltens改良量表[7]（0～3分）將腦室旁白質(zhì)高信號（peri-ventricular hyperintensities，PVH）和深部白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH）分別評分。PVH評分：0分=無病變；1分=帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分=病變呈光滑的暈圈；3分=不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)（圖1）。DWMH評分：0分=無病變；1分=點(diǎn)狀病變；2分=病變早期融合；3分=病變廣泛融合（圖2）。

圖1 腦室旁高信號評分PVH=0～3分注：PVH：腦室旁腦白質(zhì)病變

1.4.4 CMBs定義 將SWAN序列上表現(xiàn)為直徑2～5 mm的圓形點(diǎn)狀低信號，并結(jié)合頭顱CT及MRI常規(guī)序列排除鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤等類似影像表現(xiàn)[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)量資料資料采用（ ）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或精確的Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料相關(guān)分析采用person相關(guān)分析，等級資料相關(guān)分析采用spearman相關(guān)分析，P＜0.05表示差異具有顯著性。

圖2 深部白質(zhì)高信號評分DWMH=0～3分注：DWMH：深部腦白質(zhì)病變

2 結(jié)果

2.1 基線資料 所有患者年齡60～96歲，平均（81±6）歲；其中男208例，年齡60～96歲，平均（81±9）歲，女性9例，年齡77～92歲，平均（87±5）歲。

2.2 CMBs與PVH的關(guān)系 將腦白質(zhì)病變按PVH評分分為0～3級4組，分別比較各組間CMBs檢出率，可見隨著PVH嚴(yán)重程度增加，CMBs的檢出率均逐漸上升，PVH=0級的103例患者中CMBs檢出率為24.3%，PVH=1級的67例患者CMBs檢出率為41.8%，而PVH=2～3級的患者CMBs的檢出率顯著升高，分別為67.7%和68.8%，各組間比較差異有顯著性（P＜0.001）（表1）。

2.3 CMBs與DWMH的關(guān)系 將腦白質(zhì)病變按DWMH評分分為0～3級4組，分別比較各組間

表1 CMBs與PVH的關(guān)系

CMBs的檢出率，可見隨著DWMH嚴(yán)重程度增加，CMBs的檢出率均逐漸上升，DWMH=0級112例患者中CMBs的檢出率為28.6%，DWMH=1級76例患者中CMBs的檢出率為40.8%，而DWMH=2～3級患者CMBs的檢出率顯著升高，分別為75%和76.9%，各組間比較差異有顯著性（P＜0.001）（表2）。

2.4 CMBs與LI的關(guān)系 將LI嚴(yán)重程度按個(gè)數(shù)分為0～3級4組，比較各組間CMBs檢出率，結(jié)果顯示隨著LI嚴(yán)重程度加重，CMBs檢出率比例逐漸增高，104例LI 0級患者中CMBs檢出率為28.8%，LI 1級患者中CMBs檢出率為46.3%，而LI 2級患者中CMBs檢出率為47.8%，而LI 3級患者檢出率則高達(dá)75%，各組間比較差異有顯著性（P=0.010）（圖3）。

2.5 不同部位CMBs與WML及LI關(guān)系 對皮層及深部CMBs數(shù)量與WML、LI、年齡的相關(guān)性進(jìn)行分析。皮層CMBs數(shù)量與PVH、DWMH嚴(yán)重程度分級rs分別為0.219與0.189，與LI無顯著相關(guān)性；深部CMBs數(shù)量與PVH嚴(yán)重程度（rs=0.345）及深部白質(zhì)DWMH嚴(yán)重程度分級（rs=0.346）相關(guān)，其次與LI亦相關(guān)（rs=0.281）；深部及皮層CMBs數(shù)量與年齡均無顯著相關(guān)。

3 討論

CMBs的主要病理改變是微小血管周圍的含鐵血黃素沉積或吞噬有含鐵血黃素的單核細(xì)胞，可能還包括少數(shù)微動脈瘤，同時(shí)還有細(xì)小動脈透明變性或淀粉樣物質(zhì)沉積。由于常規(guī)的CT和MRI無法顯示，以往對于CMBs的診斷和研究都局限于尸檢及活檢病理資料。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，上世紀(jì)90年代磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用使CMBs逐漸為人所知并日益受到重視。T2*加權(quán)GRE對出血甚至微小出血后的殘余痕跡，尤其是含鐵血黃素的沉積敏感性很高，而CMBs產(chǎn)生的順磁性血液分解產(chǎn)物（包括含鐵血黃素）導(dǎo)致局部磁場的不均勻，引起信號丟失，故在GRE上表現(xiàn)為圓形、質(zhì)地均一、邊緣清楚的局灶性信號缺失[8]。

表2 CMBs與DWMH的關(guān)系

圖3 不同腔隙性梗死分級CMBs檢出情況注：柱內(nèi)數(shù)字為患者例數(shù)，χ2=11.456，P=0.010。CMBs：腦微出血；No CMBs：無腦微出血

CMBs、WML及LI是老年人腦內(nèi)最常見的CSVD影像學(xué)表現(xiàn)，Ueno等[9]認(rèn)為盡管CMBs與WML均與CSVD有關(guān)，有時(shí)兩者共存，但它們特點(diǎn)不同，出現(xiàn)CMBs病理學(xué)上代表含鐵血黃素沉積，與腦小血管的出血性傾向有關(guān)，而WML意味著神經(jīng)細(xì)胞的丟失，脫髓鞘改變和膠質(zhì)增生。三者之間的關(guān)系究竟如何，目前尚不明確。但是國內(nèi)張繼紅等[10]對261例缺血性卒中患者的觀察，也發(fā)現(xiàn)高血壓、WML程度及LI數(shù)量是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦內(nèi)CMBs的數(shù)量與WML及LI嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示隨著WML嚴(yán)重程度加重，CMBs的檢出率明顯升高。

Yamada等[11]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變、腦出血及動脈硬化性腦梗死是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變與CMBs的關(guān)系更密切，與PVH和DWMH的相關(guān)系數(shù)分別為0.48和0.37，而相比之下年齡與CMBs的相關(guān)性則弱得多，相關(guān)系數(shù)僅為0.16，但該研究沒有分析不同部位CMBs與WML及LI的關(guān)系。Vernooij等[12]提出皮層的CMBs與腦淀粉樣血管病關(guān)系密切，而深部的CMBs主要與高血壓或動脈硬化有關(guān)。而本研究以CMBs的部位不同進(jìn)行分層，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深部CMBs與PVH及DWMH嚴(yán)重程度分級相關(guān)性更強(qiáng)，與LI亦明顯相關(guān)，而皮層與LI無明顯相關(guān)。與本研究結(jié)果類似，近期一項(xiàng)鹿特丹研究亦報(bào)道LI與深部及幕下CMBs關(guān)系密切，而與皮層CMBs無關(guān)[13]。本研究結(jié)果進(jìn)一步印證了腦內(nèi)不同部位CMBs的發(fā)病機(jī)制不同。

本研究仍存在一些不足之處，研究樣本量不大，納入對象均為軍隊(duì)離退休老干部，故男性居多，女性較少，可能存在一定的性別偏倚。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示CMBs與WML、LI關(guān)系密切，隨著WML和LI程度的加重，CMBs的檢出率明顯增高；與皮層CMBs相比，深部CMBs與側(cè)腦室旁及深部腦白質(zhì)病變、LI嚴(yán)重程度相關(guān)。

1 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

2 Hachinski V. World Stroke Day 2008:"little strokes,big trouble"[J]. Stroke, 2008, 39:2407-2420.

3 Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds:a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neuro, 2009, 8:165-174.

4 van der Flier WM, van Straaten ECW, Barkhof F, et al.for the LADIS study group. Small vessel disease and general cognitive function in non-disabled elderly:the LADIS study[J]. Stroke, 2005, 36:2116-2120.

5 Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, et al. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population-based study:The Rotterdam Study[J]. Neurology, 1994, 44:1246-1252.

6 Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, et al. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities[J]. Neurology, 1993, 43:1683-1689.

7 Scheltens P, Barkhof F, Leys D, et al. A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging[J]. J Neurol Sci, 1993, 114:7-12.

8 Koennecke HC. Cerebral microbleeds on MRI:prevalence, associations, and potential clinical implications[J]. Neurology, 2006, 66:165-171.

9 Ueno H, Naka H, Ohshita T, et al. Association between cerebral microbleeds on T2*-weighted MR images and recurrent hemorrhagic stroke in patients treated with warfarin following ischemic stroke[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2008, 29:1483-1486.

10 張繼紅, 田開語, 李雪松, 等. 缺血性卒中患者腦內(nèi)微出血特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素的研究[J]. 中國卒中雜志, 2012,9:709-714.

11 Yamada S, Saiki M, Satow T, et al. Periventricular and deep white matter leukoaraiosis have a closer association with cerebral microbleeds than age[J]. Eur J Neurol, 2012, 19:98-104.

12 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2008, 70:1208-1214.

13 Poels MM, Vernooij MW, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke, 41, S103-106.

【點(diǎn)睛】

深部腦微出血與側(cè)腦室旁及深部腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死密切相關(guān)。