腦梗死后出血轉化不同亞型與預后關系的系統評價

陳艷超，雷春艷，劉鳴

腦血管病是引起人類殘疾的主要原因之一[1]，其中腦梗死約占80%[2]。卒中發生后一系列并發癥常常使患者病情加重，其中最常見的是梗死后出血轉化[3]。出血轉化定義為急性腦梗死后復查計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）發現梗死區附近有出血灶者，但既往研究復查CT或MRI的時間不盡一致[4-5]，因此，報道的梗死后出血轉化的發生率存在較大差異，為10%～40%[6]。既往研究中對梗死后出血轉化與患者遠期預后的關系也存在較大差異，報道指出梗死后出血轉化會對患者預后造成不良影響[4]，但也有研究[7-8]認為梗死后出血轉化對患者預后無影響。但目前已有證據表明，梗死后出血轉化與患者預后相關，且會因具體的發生時間，具體的類型不同而不同[9]。為探討梗死后出血轉化與患者預后的關系，現對該問題進行系統評價以便為臨床實踐提供參考。

1 資料及方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 本研究選取所有與腦梗死后出血轉化相關的病例對照試驗，隊列研究。

1.1.2 研究對象 所有納入本研究的研究對象均無年齡、性別限制，所有經CT或MRI證實有腦梗死并于梗死發生后出現出血轉化的患者，且既往無腦出血史。腦梗死可為首次發作，或之前有腦梗死病史，但與此次發作無關。出血轉化的發生時間無具體要求。

1.1.3 出血轉化分型 出血轉化臨床分型按照有無癥狀惡化分為癥狀性出血轉化和無癥狀性出血轉化[10]。影像學分型按照歐洲急性卒中協作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅱ標準進行分型[4]，分為出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）即無占位效應的出血和腦血腫形成（parenchymal hematoma，PH）即有占位效應的出血兩型。HI分為兩型：HI-1為小點狀出血；HI-2為多個融合的點狀出血；PH也分為兩型：PH-1指≤30%梗死灶大小并有輕微占位效應的出血；PH-2指＞30%梗死灶大小并有明顯占位效應的出血或遠離梗死灶的出血。遠隔部位的血腫形成（remote parenchymal hematoma，PHr）指發生在無梗死部位的血腫形成或CT下未見梗死區域的血腫形成。

1.1.4 結局指標 患者最終結局為死亡或殘疾，觀察時間為腦梗死后3個月。3個月預后評價使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，mRS評分≥3為殘疾。

1.2 文獻排除標準 剔除以下文獻：未提供充分原始數據且索取無結果、只有摘要而無全文、重復發表的文獻、結局無明確觀察指標的文獻。

1.3 檢索策略 以“腦卒中或卒中或腦血管病或腦血管意外”和“出血轉化”檢索中國生物醫學文獻數據庫（Chinese Biological Medical Database，CBM）（1978年1月1日至2014年7月1日）、維普中文科技期刊數據庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP）（1989年1月1日至2014年7月1日）、中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）（1980年1月1日至2014年7月1日）。以“stroke or apoplexy or cerebrovascular accident*or CVA*or brain vascular accident*”and“hemorrhagic transformation”等檢索PubMed（1966年1月1日至2014年7月1日）、EMbase（1966年1月1日至2014年7月1日）。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，并用Google、Scholar等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通信作者等聯系獲取以上檢索未發現的相關信息。

1.4 文獻篩選 由2名研究者共同制定文獻的篩選標準，提取文獻題目、第一作者、發表年限等一般信息；研究對象的一般特征、例數、干預措施、隨訪時間及結局指標等。分別篩選、閱讀原始文獻文題、摘要，在排除不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準；最后由2名研究者交叉核對文獻，若遇分歧可通過第三方決定是否納入研究。

文獻質量評價按照Newcastle-Ottawa量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行評價，該量表為9分評價系統包括：對象選擇（最高4分）；可比性（最高2分）；是否暴露（最高3分）。按照此標準文獻質量評價最高9分。

1.5 資料提取 由2名研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。2名研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第3名研究者決定是否納入該試驗。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。按照預先制定的資料提取表提取以下內容：①一般資料，包括題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征，包括研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性；③測量指標等。

1.6 統計分析 由于所納入研究組間差異過大，無法進行統計合并，本研究采用定性分析法，系統歸納并描述納入文獻的信息和結果。主要內容包括：①文獻的基本情況，包括發表時間、研究地區、研究方法、調查工具；②依據不同影響因素進行分類歸納和相關結果的描述。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與質量評價 經過電子檢索及人工檢索，共有文獻1 601篇，通過閱讀題目及摘要后余34篇，閱讀全文后有10篇文獻符合研究的要求（圖1）。其中病例對照研究3篇[11-13]，隊列研究7篇[7，8，14-18]。共50 186例腦梗死患者，4 492例出血轉化者，梗死后出血轉化發生率8.9%。

根據NOS對入選文獻進行質量評價，發現研究質量較高，NOS評分均在6～9分，其中有6篇研究[8，14-18]為9分（表1）。

圖1 流程圖

表1 納入研究的質量評價

2.2 納入研究的基本特征 10篇文獻研究對象年齡在64～77歲，8篇文獻中試驗組與對照組間年齡差異無顯著性[8，12-18]，另外2篇文獻[7，11]兩組間年齡差異具有顯著性。除1篇文獻兩組間性別比較差異有顯著性[15]（表2），其余文獻兩組間性別比較差異無顯著性。

2.3 結果描述

2.3.1 無癥狀出血轉化與預后的關系 3篇文獻對無癥狀出血轉化與非出血轉化對預后的影響進行了研究。Park等[17]研究指出無癥狀出血轉化會對3個月預后造成不良影響，而另外2篇[7-8]則指出無癥狀出血轉化對3個月預后無影響（表3）。

2.3.2 影像學分型與預后的關系 Dzialowski、Berger等2篇研究[14-15]根據影像學分型對預后進行了研究。2篇文獻均評估3個月時的預后，結果指出PH-2型預后較差，而PH-1型、HI-1型、HI-2型的結果不盡相同（表4）。

2.3.3 PHr與預后的關系 1篇文獻[18]研究比較了PHr型及PH型出血轉化的危險因素及不同預后。對PHr及PH的3個月預后進行比較，PHr的病死率高于PH，但3個月獨自活動的比例亦高于PH型。而既有PH型又有PHr型的則預后最差。兩者預后均比無出血轉化者差。PH型及PHr型的危險因素也不相同。既往卒中病史及高年齡是PHr的獨立危險因素而不是PH的危險因素。心房顫動、動脈粥樣硬化斑及血糖濃度升高（OR=1.02）是PH的危險因素，而不是PHr的危險因素。女性患者與PH、PHr均相關，但對PHr更為明顯。

2.3.4 其他因素與預后的關系 Mazya等[18]指出其他因素也可能影響患者預后，如既往卒中病史（較無卒中病史者發生風險增加1.24倍），較高NIHSS評分（NIHSS評分每增加5分，風險增高1.13倍），年齡（每大5歲，風險增加1.11倍）。

表2 納入各研究的基本特征

表3 無癥狀出血轉化與預后的關系

表4 影像學分型與預后的關系

3 討論

出血轉化是腦梗死后常見并發癥，尤其是溶栓患者，其中約9%發生致死性腦出血[19]，影響患者預后。因此，本系統評價的目的在于分析出血轉化及其亞型對患者預后的影響。納入的10篇文獻經分析后顯示出血轉化對患者的預后影響與出血轉化的具體類型有關，影像學分型中PH-2型預后最差，其他HI-1、HI-2、PH-1等類型的預后仍有爭議。臨床分型中即使一般的無癥狀出血轉化仍有可能對患者預后造成不良影響。

3篇文獻對無癥狀出血轉化的預后展開研究，其中2篇文獻[7-8]均認為無癥狀出血轉化不影響患者預后。但其中Park等[17]研究認為無癥狀出血轉化者預后較差的風險為無HT者的2倍（P＜0.05，OR=1.90），這與之前研究[7-8]指出的無癥狀出血轉化不影響預后不同。但是Park等的研究并未對HT進行影像學分型，該研究中無癥狀出血轉化患者進行影像學檢查（MRI）發現有較多患者存在PH型出血轉化，且較多患者伴有心源性危險因素，這些因素均可能導致患者預后變差；且作者還指出較多患者MRI存在微出血這也可能導致患者預后較差。England等[8]及Libman等[7]研究則認為無癥狀出血轉化對患者最終預后無影響。其中England等[8]雖然認為無癥狀出血轉化對患者長期預后無不良影響，但同時指出無癥狀出血轉化中80%為HI型出血轉化，該結論與之前研究[20]指出的HI型出血轉化不影響患者長期預后相一致。但對PH型出血轉化并未提及。Libman等[7]研究中認為無癥狀出血轉化對患者長期預后無不良影響，但同時指出患者的預后可能與無癥狀出血轉化發生的時間有關。既往有研究[20]報道6 h內發生的無癥狀出血轉化的患者預后較好，表明無癥狀出血轉化可能為早期（＜6 h）血管再通的一個標志[20-21]，因此預后較好。Libman等[7]的研究患者出血轉化的選取時間為24 h，故而患者預后并無提高。之前歐洲協作急性卒中研究（European Cooperation Acute Stroke Study，ECASS）[4]指出無癥狀出血轉化與3個月預后無關。但該研究病例較少，且未對梗死面積進行校正，亦未對影像學數據進行分析。Kimura等[9]研究報道，無癥狀出血轉化可能會影響患者最終預后，具體可能因出血轉換的發生時間不同而不同。

2篇研究[14-15]按照影像學分型對出血轉化預后進行了研究，提示PH-2型患者預后較其他型患者預后差。而對于HI-1、HI-2、PH-2對患者3個月預后的影響仍有爭議。以上研究均使用NIHSS、mRS對患者預后進行評定，Berger研究[14]指出PH-2型患者最終預后較差，其進一步分析尚指出PH-2型患者中梗死區的總面積大于PH-1、HI-1、HI-2組患者。由于梗死面積較大，更易發生水腫，臨床癥狀更差，3個月預后也較差。而之前Zoppo等[22]曾報道早期CT發現低密度影＞33%者出現PH-2型的比例更高。其余出血轉化分型則對患者長期預后無顯著影響。Dzialowski等[15]的研究指出HI型出血轉化可能為患者長期預后較好的標志，但并未對具體的HI-1、HI-2類型進行分析。曾有研究報道HI型出血轉化后患者預后不良[23]。但也有研究[20]指出HI型可能是早期（＜6 h）血管再通的標志，預示結局較好。而PH型則與梗死面積較大，血管再通時間延遲等有關，預示預后較差。另外，本系統評價納入的1篇文獻[11]指出出血轉化不會對患者預后造成不良影響，PH型及HI型預后并無不同，且患者在治療過程中使用的抗凝、抗血小板等治療與患者是否出現HT無顯著相關性。但在對患者的梗死面積進行比較后指出，較大面積的梗死患者預后較較小面積的梗死患者預后差，且如果患者出現深部出血或有血腫形成則最終預后更差，提示HT預后與梗死面積及是否有血腫形成有關。

按照ECASS-Ⅱ的經典PH、HI影像分型中，PH-2型出血轉化中有PHr（發生血腫形成的部位，伴或不伴占位效應，CT掃描周圍無相關梗死病灶），由于該型發生率較低，目前僅有較少研究對其預后進行研究。其中1篇文獻[18]研究比較了Phr及PH型出血轉化的危險因素及不同預后。PHr的3個月病死率高于PH，但PHr的3個月獨自活動的比率高于PH型。PH合并PHr型的患者則預后最差。研究對二者間的可能危險因素進行比較發現，既往卒中病史（＞3個月）及高齡是PHr的獨立危險因素而不是PH的危險因素，但近期卒中（＜3個月）則不是PHr的獨立危險因素。心房顫動、動脈粥樣硬化斑及高血糖濃度是PH的危險因素，而不是PHr的危險因素。女性患者與這二者均有相關性，但對PHr更為明顯。至于PHr的發生機制仍不清楚，已有研究[24-25]提示可能與腦血管淀粉樣變有關，由于淀粉樣變會增加血管脆性，進而容易導致出血，但其具體機制因白質與灰質而不同，尚需進一步研究。

對于出血轉化影響預后的機制，目前研究并不清楚，隨著影像技術的發展，磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢查常發現微出血（microbleed），已有研究報道深部及腦葉微出血可致患者預后變差，且增加腦出血風險。目前研究[26]發現微出血的部分病理變化為淀粉樣變，其他可能原因為微小血管脆性增加等，進而易出現血管破裂，造成血液流出等。但目前研究對微出血與出血轉化的相關性尚存在爭議。陳澤谷等[27]及劉慧等[28]報道，腦微出血是出血轉化的危險因素，但有研究[29]報道，腦微出血可能與出血轉化無相關性。造成不同結果的原因可能與既往研究樣本相對偏少，混雜因素較多等相關。因此，關于微出血與出血轉化的關系及對預后的影響尚需進一步研究證實。

總之，根據已有證據出血轉化的預后與具體的類型有關。對于臨床分型中，雖然本系統評價納入的研究大多報道無癥狀出血轉化可能并不影響患者長期預后，但在既往的研究中無癥狀出血轉化的定義較為模糊，各研究對無癥狀出血轉化并未給出明確標準，亦無具體的影像學分析，而既往的研究表明無癥狀出血轉化與預后的關系可能與患者具體的影像學表現相關。即使無癥狀出血轉化仍可能導致患者最終預后變差，稱為“無癥狀出血轉化”可能并不合適。影像分型中PH-2型的預后最差，HI-1如發生在早期則可能為血管再通的標志，其余兩型則仍不明確。在PH-2型出血轉化中較少的PHr，其預后較差。目前對于這種類型的發病機制尚不明確，尚需進一步研究。

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【點睛】

本文研究顯示出血轉化對預后的影響與其具體類型相關，既往認為不影響預后的無癥狀出血轉化應引起足夠重視。

《神經內科疾病的精神心理障礙》

書 訊

《神經內科疾病的精神心理障礙》一書，由畢曉瑩教授主編，上海科技出版社2015年1月出版。

本書在全國各大書城、新華書店、亞馬遜網、京東網、“天貓”上海科學技術出版社旗艦店有售。

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