高收縮壓水平腦分水嶺梗死急性期升壓治療對預后影響的前瞻性研究

聶志余，陳玉輝，李艷成，封亮，潘有貴，管強，郭艷，舒豪，靳令經

腦分水嶺梗死（cerebral watershed infarction，CWI）多屬于低灌注性腦梗死[1-2]，本課題組前期研究發現CWI后血壓偏低可導致CWI進展甚至死亡[3]。實驗研究表明腦梗死急性期將血壓升高30%能快速增加梗死核心區和半暗帶區腦組織的腦血流、提高氧合血紅蛋白的含量、提高腦氧代謝率，使腦梗死體積減小48%[4]，腦缺血后3 h內升壓治療能明顯縮小梗死體積，對缺血中心周圍區的神經元和毛細血管損傷有明顯的保護作用[5]。臨床病例報道顯示急性腦梗死動脈溶栓后給予腎上腺素升壓治療有助于改善意識障礙并促進偏癱恢復[6]。近來有報道升壓治療可以明顯改善CWI的血流動力學指標，從而有助于改善患者預后[4，7]。然而，CWI患者血壓基礎水平差異很大，對發病后48 h內高收縮壓（systolic blood pressure，SBP）水平（140～160 mmHg）的CWI患者給予升壓治療能否改善預后尚未見報道，本研究采用前瞻性隨機對照試驗，探討高水平SBP的CWI發病后48 h內給予多巴胺升壓治療對患者發病后2周和6個月預后的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續選擇2011年l月至2014年11月在同濟大學附屬同濟醫院神經內科住院治療的首發急性CWI患者64例，男48例（75.0%），女16例（25.0%），年齡40～80歲，平均（66.7±10.9）歲。本研究通過同濟大學附屬同濟醫院倫理委員會審核。

1.2 入選標準 ①符合中華神經科學會于1996年制定的腦梗死診斷標準[8]；②經腦磁共振成像的彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）證實為幕上腦分水嶺梗死；③發病后48 h內入院；④年齡18～80歲；⑤入院時SBP在（140～160 mmHg）范圍；⑥獲得知情同意。

1.3 排除標準 ①既往有腔隙性梗死以外的腦血管病史；②既往有心力衰竭病史；③起病時有癇性發作；④發病前48 h內仍使用華法林或肝素；⑤血小板計數＜100×109／L；⑥有嚴重肝腎疾病、近3個月有大手術、嚴重創傷。

1.4 研究方法

1.4.1 顱內外動脈病變 所有患者均行時間飛躍法磁共振血管成像（time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA）檢查，其中有6例完成數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查。顱內外動脈狹窄≥50%定義為狹窄病變[9]。

1.4.2 危險因素 ①高血壓，有明確高血壓病史或發病前正在服用降壓藥[10]；②糖尿病，有糖尿病史或及正在使用降糖藥或胰島素，或住院期間2次空腹血糖＞7.2 mmol/L[11]；③高脂血癥，正在用調脂藥物或血清總膽固醇（total cholesterol，TC）＞5.7 mmol/L，記錄甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）[12]；④吸煙，時間＞6個月，＞每天10支；⑤心臟病；⑥心房顫動；⑦酗酒，過度使用酒精而無法自我節制，每日飲啤酒3000 ml或以上，或白酒250 g或以上。

1.4.3 血壓的測量方法 患者入院后取仰臥位，休息5 min以上測量血壓，間隔0.5 h重復測量血壓，取入院后前3次測量血壓的平均值作為患者入院時血壓。入院后的前3天給予血壓監測，測量血壓時間間隔為1 h，入院后第4天以后每天測量血壓3次。

1.4.4 患者分組與升壓治療 將入選患者采用隨機數字表法隨機分為升壓治療組和常規治療組。將3例分配到升壓治療組但不同意升壓治療的患者納入了常規治療組。常規治療包括阿司匹林100 mg，qd、阿托伐他汀20 mg，qn、丹參酮ⅡA 40 mg+生理鹽水250 ml，qd，靜脈滴注改善循環，依達拉奉30 mg+生理鹽水250 ml，bid，靜脈滴注腦保護。如有糖尿病給予胰島素或其他降糖藥物。升壓治療組除常規治療外給多巴胺升壓治療，方法為生理鹽水250 ml+多巴胺100 mg，靜點，靜點速度依據血壓監測來調整，使收縮壓較入院時血壓上升約20 mmHg，維持3天。

1.4.5 療效評估方法與隨訪 隨訪及評價由不參與治療的康復技師獨立完成，分別于入院時和發病后2周出院時進行NIHSS評分，于發病后6個月采用門診或電話隨訪（個別患者）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。參考卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準[13]，出院時預后按照出院與入院時NIHSS減少程度分為4個療效等級：基本痊愈（91%～100%）、顯著進步（46%～90%）、進步（16%～45%），無效（0～15%）和加重（＜0，即NIHSS減少程度分值為負值）。將基本痊愈和顯著進步定義為升壓治療顯效。發病后6個月預后采用mRS評分，mRS≤2分定義為功能恢復良好[14]。

1.4.6 不良反應監測 在3天的升壓治療過程中，持續監測血壓；觀察意識、瞳孔變化、有無頭痛不適、神經功能惡化等，對突發頭痛、神經功能惡化者立即行腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件包對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用（ ）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數、四分位數間距表示，組間比較采用wilcoxon秩和檢驗；計數資料描述指標用頻數、構成比及百分率（%）表示，兩組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結果

2.1 基線資料比較 升壓治療組和常規治療組患者性別、年齡、入院時NIHSS、SBP和DBP等基線資料比較差異無顯著性（表1）；升壓治療組29例中21例入院時SBP在140～150 mmHg，8例SBP在151～160 mmHg。

2.2 升壓治療組與常規治療組急性期血壓變化 在升壓治療的3天期間，升壓治療組第1、2和3天的SBP和DBP均較常規治療組顯著升高，其中SBP升至156～160 mmHg 5例，161～165 mmHg 17例，166～170 mmHg 4例，171～175 mmHg 3例。第4天升壓治療組血壓回落，入院第1周和第2周與常規治療組比較差異無顯著性（表2）。治療過程升壓治療組有3例因合并肺部感染給予靜脈抗生素治療，常規治療組因5例肺部感染和2例泌尿系感染給靜脈抗生素治療，增加補液量均控制在500 ml內，所有患者飲食正常，沒有給擴容治療及其他特殊補液和用藥情況。

表1 兩組患者的基線資料

2.3 升壓治療組與常規治療組出院時預后 按照NIHSS評分減少程度，發病2周出院時升壓治療組基本痊愈1例，顯著進步7例，進步8例，無效9例，加重4例，顯效率為27.6%；常規治療組基本痊愈3例，顯著進步7例，進步8例，無效11例，加重6例，顯效率為28.6%。升壓治療組與常規治療組治療后2周有效率差異無顯著性（表3）。

表2 升壓治療組與常規治療組急性期血壓變化

2.4 升壓治療組與常規治療組的預后 發病后6個月隨訪，升壓治療組2例死亡，死亡原因分別為急性心肌梗死和嚴重的肺部感染；2例腦梗死復發均為再發CWI，治療后好轉。常規治療組有1例死亡，死亡原因為猝死；1例發生大腦中動脈供血區腦梗死，治療后遺留偏癱失語，生活需他人照料。無失訪病例。發病后6個月升壓治療組預后良好率為65.5%，高于常規治療組的48.6%，但差異無顯著性（χ2=1.851，P=0.174）。

2.5 不良反應 升壓治療組在3天升壓治療過程中與同期常規治療組出現的不良反應見表4，升壓治療組出現頭痛概率高，但腦CT檢查未見腦梗死后出血轉化和腦水腫改變，3天后停用升壓治療，8例頭痛消失。兩組中意識障礙加重和NIHSS評分增加（2～5分）病例的共同特點是均有≥50%的顱內或顱外動脈狹窄。在入院后的10～14天，升壓治療組26例、常規治療組29例行腦MRI復查，均未見腦梗死后的出血轉化。

表3 升壓治療組與常規治療組出院時預后比較

表4 升壓治療組與常規治療組常見不良反應比較

3 討論

血壓是影響急性卒中預后的一個獨立因素，醫源性血壓驟降或過度降壓可誘發CWI[15]，日本學者報道急性缺血性卒中后高血壓與臨床預后不良顯著相關[16]。既往的研究提示患者遠期預后與急性期血壓呈u型曲線關系，即血壓過高或過低患者預后均較差[17-18]。本課題組前期研究發現急性CWI患者發病后如血壓低可導致CWI進展甚至死亡[3]；其原因很可能是升壓治療可改善腦血流速度[7]，特別是改善腦分水嶺區的低灌注狀態、提高CWI區的供血供氧[4]，從而挽救更多的腦組織改善患者預后。

對于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者給予升壓治療能否改善預后尚未見相關研究報道。本研究表明，在急性CWI后的48 h內使用小劑量多巴胺升壓治療，對于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者無效。CWI病因學包括腦主要動脈狹窄或閉塞導致的遠端灌注不足、微栓子栓塞、體循環低血壓等多種因素[19]。本組患者發生CWI時具備較高的SBP，提示該類患者腦梗死周圍的低灌注區域相對有限；也可能與腦主要動脈高度狹窄又沒有良好的側支循環有關[20]，此時盡管給予升壓治療但不能有效改善腦分水嶺區的低灌注狀態。

本研究中除升壓治療組頭痛發生率較高外，其他不良反應兩組發生的情況相當（表4）。兩組中意識障礙加重和神經功能障礙加重病例的共同特點是均有較嚴重的顱內或顱外動脈狹窄，提示動脈狹窄或閉塞可能是導致病情加重的主要因素之一，有研究表明對伴有顱內/外動脈嚴重狹窄或閉塞的腦梗死，急性期收縮壓大于160 mmHg是預后不良的獨立危險因素[21]。在隨后的住院治療過程中，升壓治療組3例，常規治療組2例神經功能明顯好轉，分析可能與側支循環逐步建立和微循環改善有關[22]。本研究中升壓治療未增加預后不良的另一個原因可能與納入治療病例入院時SBP多數在140～150 mmHg有關，升壓治療后多數患者SBP維持在160～165 mmHg，而不是SBP明顯升高，可能因此升壓治療未增加死亡或致殘率。

升壓治療組出現心悸和輕微頭痛的概率略高于常規治療組，但停用升壓治療后心悸、頭痛改善，提示心悸和頭痛與多巴胺升壓治療有關。發生頭痛的病例立即行腦CT檢查未見腦梗死后出血轉化和腦水腫改變。在入院后的10～14天，升壓治療組26例、常規治療組29例行腦MRI復查，均未見腦梗死后出血轉化。

由于條件限制，未能對伴有顱內外動脈狹窄或閉塞的患者進行進一步分層研究、對患者升壓治療前后進行腦灌注研究及進行微栓子監測、血壓較高的原因未進一步分類。本研究結果提示對于SBP在140～160 mmHg的急性CWI患者無須升壓治療。

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【點睛】

本研究表明對于收縮壓在140～160?mmHg的急性腦分水嶺梗死患者升壓治療對改善發病2周和6個月的預后無明顯療效。