床旁TCD監測對蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血價值研究

丁則昱，張倩，吳建維，楊中華，趙性泉

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后存活的患者中，遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI），特別是血管痙攣相關的DCI，成為死亡和殘障的主要原因[1]。床旁經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）監測，通過觀察腦血流速度的變化，能夠發現腦血管痙攣；而且TCD監測可以根據流速的變化監測治療效果。美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南[1]及歐洲指南[2]中，已經將TCD作為SAH后血管痙攣的常規監測工具。但是，床旁TCD監測的作用在國內仍未得到重視。本文將通過比較TCD監測異常對治療和預后影響探討其應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續納入2011年10月至2013年10月收入首都醫科大學附屬北京天壇醫院神內重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的完成床旁TCD監測的經顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）明確診斷為SAH的患者244例。所有患者在72 h內完成血管造影檢查，明確是否存在動脈瘤，根據病情給予介入動脈瘤填塞或開顱動脈瘤夾閉術。所有患者入住神內ICU后，立即開始床旁TCD監測，根據病情每天或隔日進行TCD檢查直至轉出ICU。

1.2 入選標準 ①年齡≥18歲；②符合國際疾病分類法（International Classification of Diseases，ICD）第10版，診斷代碼為430.0（SAH）；③收住神內ICU并住院48 h以上；④患者家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①經造影證實已知病因為血管畸形、外傷及其他非動脈瘤性病因導致的SAH；②因臨床情況不穩定及其他原因未能進行TCD檢查；③排除發病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞1分患者。

1.4 臨床及影像學評價 記錄患者的人口學信息，既往病史，入院時格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）、Hunt-Hess分級、世界神經外科醫師聯盟（World Federation of Neurosurgical Society，WFNS）分級、改良Fisher分級的基線資料。患者Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級、WFNS Ⅰ～Ⅲ級提示預后良好，而改良Fisher分級3～4級提示預后不良，故研究中將上述情況作為二分類統計的分割點[3]。

1.5 TCD監測 TCD監測采用德國DWL公司生產的經顱多普勒超聲診斷儀，使用2 MHz探頭，經顳窗分別探測雙側大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）。探測深度36～60 mm，記錄流速最快的收縮/舒張流速，計算平均血流速度（mean cerebral blood flow velocity，MBF）。將MBF＞120 cm/s定義為TCD診斷血管痙攣[4]，MBF＞80 cm/s定義為血流速度增快[5]。由專門的醫師進行TCD監測，收入ICU后盡快完成基線數據獲取，并根據情況進行監測，盡量保證同一醫師完成監測。動脈瘤夾閉術后患者，手術側MCA不能完成監測者，觀察對側MCA。根據TCD基線檢測結果，將患者分為正常組，流速增快組和血管痙攣組。TCD監測結果，根據流速變化判斷為好轉或加重，MBF＜80 cm/s為正常，監測在轉出ICU時結束。

1.6 并發癥與治療 根據數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）結果，記錄動脈瘤的位置、動脈瘤處理方式。記錄患者發生并發癥的情況，包括DCI、腦積水、再出血、癲癇、顱內感染、肺內感染、腎功不全、機械通氣、腦心綜合征等。DCI定義為癥狀性血管痙攣，或與血管痙攣相關的CT低密度[3]。癥狀性血管痙攣定義為：臨床神經功能惡化（神經功能異常體征，意識障礙或二者都有），確認原因為血管痙攣，特別需要排除其他影響因素（癲癇，腦積水，代謝紊亂，感染或過度麻醉）。根據2012年AHA/ASA指南的推薦意見，預防及治療血管痙攣或DCI，給予保證晶體入量、提升血壓、尼莫地平治療[1]，本研究將上述治療定義為加強治療。另外部分患者給予腦脊液置換、腦室外引流、腰大池引流治療。記錄3組患者對DCI治療的效果，NIHSS評分減低≥2分定義為臨床好轉[3]，TCD流速增高恢復，MBF減低≥5 cm/s定義為血管痙攣好轉[4]。

1.7 隨訪與結局 發病后90天對患者進行電話或面談隨訪，通過mRS評分評價預后。將mRS評分4～6分定義為預后不良[3]。

1.8 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理。在數據分析前進行正態性檢驗及方差齊性分析。計算資料符合正態分布，采用（ ）表示，組間比較采用方差分析。計數資料使用頻數或百分數表示，不同組間頻數比較，采用卡方檢驗。相關分析，采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結果

2.1 基線資料 244例入組患者平均年齡（55.6±11.8）歲，其中女性143例（58.6%）。患者的GCS評分、Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級、WFNSⅠ～Ⅲ級、改良Fisher分級3～4級、腦室出血、顱內血腫、動脈瘤位置、手術方式及合并癥的例數統計及占總數的百分比詳見表1。

2.2 TCD監測和分組 244例患者的TCD基線監測結果顯示，22例（9.0%）顳窗不佳，14例（5.7%）流速增快，85例（34.8%）血管痙攣，123例正常（50.4%）。將222例有TCD結果的數據分成3組，血管痙攣組、流速增快組和正常組。3組患者的基線比較，GCS評分、Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級、WFNSⅠ～Ⅲ級、改良Fisher分級3～4級、顱內血腫差異有顯著性（P＜0.05）。相關分析顯示TCD結果異常與GCS評分、Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級、WFNSⅠ～Ⅲ級、改良Fisher分級、顱內血腫、腦室出血、前交通動脈瘤均有相關性（表2）。

TCD基線結果異常患者，均有多次TCD監測數據，根據MCA的MBF值了解病情的演變及治療的效果。圖1為1例血管痙攣典型SAH患者的CT、DSA、TCD結果。該患者發生了DCI，經強化治療及腦脊液置換后，臨床情況明顯好轉。

2.3 治療及并發癥

2.3.1 動脈瘤的治療 患者動脈瘤位置以前交通、后交通動脈瘤為主，約60%。3組患者比較在動脈瘤位置差異無顯著性（P＞0.05）。夾閉術選擇略高于栓塞術，分別為115例（47.1%）和79例（32.4%）。3組患者在手術方式選擇上差異亦無顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.3.2 并發癥 本研究統計的患者并發癥中DCI的發生率最高為71例（29.1%），其后分別為肺部感染（21.3%）、腦積水（21.3%）、再出血（15.2%）和腦積水（21.3%）。對于急診收治的動脈瘤性SAH患者，均盡早安排手術治療，但仍有部分患者因病情或家屬拒絕而未能盡快進行手術。發生再出血的多為動脈瘤未處理患者。3組患者的并發癥比較，除DCI外差異均無顯著性（表1）。

表1 SAH患者的人口學，臨床及影像學特征

2.3.3 DCI發生率及治療 3組患者DCI的發生率分別為血管痙攣組68.2%，流速增快組35.7%和正常組3.2%，差異有顯著性（P＜0.01）。

3組患者針對DCI的治療也顯著不同，給予加強治療的比例血管痙攣組為70.6%，流速增快組100%和正常組4.1%，差異有顯著性（P＜0.01）。給予腦脊液置換的比例血管痙攣組為21.2%，流速增快組7.1%和正常組5.7%，差異有顯著性（P＜0.01）。給予腦室引流及腰大池引流的患者較少，組間差異無顯著性（表1）。

3組患者經治療后臨床緩解率血管痙攣組56.5%，流速增快組28.6%和正常組10.6%，差異有顯著性（P＜0.01）。治療后TCD改善率接近50%，血管痙攣組63.5%，流速增快組43.9%。2.4 臨床預后 222例患者在90天隨訪時，失訪17例（7.7%），死亡33例（14.9%），預后不良55例（24.8%）。3組患者比較，預后不良比例血管痙攣組30.6%，流速增快組21.4%和正常組15.4%，差異有顯著性（P=0.031）。

3 討論

SAH是一種高致死性腦血管病，積極完善DSA或CTA檢查，發現動脈瘤并盡早手術，可大大降低再出血的發生率，DCI是SAH后的嚴重并發癥之一。SAH后DCI發生率為20%～40%，DCI的表現形式不同，持續時間長短不一，可以是癥狀性血管痙攣，或與血管痙攣相關的CT低密度，也可以是一過性的也可以是永久的[3]。多項研究表明，DCI與3月時死亡或嚴重殘疾顯著相關[3，6]。

表2 TCD結果異常的相關因素分析

圖1 49歲女性蛛網膜下腔出血TCD監測圖注：圖A：發病后頭CT檢查，示蛛網膜下腔出血；圖B：急診血管造影檢查，箭頭所示為右側后交通動脈瘤填塞后；圖C：TCD右側大腦中動脈血流速度，MBF196 cm/s，支持血管痙攣；圖D：血管痙攣緩解后，MBF97 cm/s。TCD：經顱多普勒超聲；MBF：平均血流速度；CT：計算機斷層掃描

目前研究主要分為兩方面即DCI的治療、如何早期預測DCI的發生。目前研究發現DCI與臨床分級差[7]、SAH積血多[8]、年齡、DSA和TCD所示血管痙攣有關[4]。DCI可能與多種因素相關，影像學對血管痙攣的發現早于臨床，DSA是診斷血管痙攣的金標準，而TCD因為床旁、便捷，成為一個重要的替代工具。TCD對MCA血管痙攣的診斷有較高的準確性，指南推薦的診斷標準為MBF＞120 cm/s[4]。血管痙攣的發生高峰在4～14天，因此發病早期血流速度增快可為DCI發生的危險因素。研究顯示發病后48小時之內MCA的MBF＞90 cm/s，可以預測DCI的發生[7]，而MCA正常血流速度的上限為80 cm/s[9]，本研究沒有選擇90 cm/s作為分界值，而是根據TCD結果的正常值范圍劃分為流速增快組和正常對照組，即MBF＞120 cm/s為血管痙攣組，120 cm/s≥MBF＞80 cm/s為流速增快組，MBF＜80 cm/s作為正常對照組。

研究顯示年齡≥68歲，WFNSⅠ～Ⅲ級、改良Fisher分級1～2級患者較少發生血管痙攣[10]。而本研究基線資料顯示，與正常組比較，血管痙攣組和流速增快組的GCS評分低、Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級少、WFNSⅠ～Ⅲ級少、改良Fisher分級3～4級多和顱內血腫多（P＜0.05）。上述結果提示，對于臨床及影像分級差合并顱內血腫的患者，更容易發生血管痙攣。從反面印證了之前的研究結果。

目前指南中推薦的對DCI的有效治療包括尼莫地平[1]、維持正常循環血量[1]、提升血壓[1]、血管成形術[11]和動脈內血管擴張劑[12]。血管內治療常常應用在尼莫地平、增加血容量和提升血壓無效的情況下。當發現有突發的神經功能缺損，用DSA發現的血管痙攣可以解釋的情況時，也適合選擇介入治療。治療的方法包括球囊擴張術和局部動脈內應用血管擴張劑。

雖然指南中沒有推薦，關于腰大池引流的一些研究報道也顯示其可以減低DCI發生率，改善早期預后[8，11-12]。本研究也發現，通過腰大池引流進行血性腦脊液置換可以改善臨床情況。因為考慮到繼發顱內感染的風險，本研究中通常采用腦脊液置換的方法，短期將血性腦脊液與生理鹽水置換。一項腰大池引流的隨機對照試驗，入組患者為WFNS 1～3級和改良Fisher分級2～4級[11]，考慮可能因為出血量較大的患者更適合采用腰大池引流。

TCD監測到血流增快后，不但可診斷血管痙攣，也可以預測血管痙攣及DCI的發生[7]。因此TCD流速增快是DCI的風險指標，是臨床選擇積極抗血管痙攣治療的依據。本研究中，TCD血流速度異常的患者，得到了更多更積極的抗血管痙攣治療。血管痙攣組和流速增快組給予加強治療和腦脊液置換的比例顯著高于對照組。不僅僅在TCD方面有大幅的改善，臨床癥狀也大大改善。圖1～2是1例發生典型DCI的SAH患者，經加強治療和腦脊液置換，癥狀逐漸緩解的情況。TCD監測在整個治療過程中，也客觀地反映了治療的效果，使臨床醫師制訂治療決策有了更多的依據。

如前所述，Hunt-Hess分級差和改良Fisher分級差是預后不良及DCI的危險因素。本研究中，雖然給予了強化治療，血管痙攣組和流速增快組的預后不良率也顯著高于對照組（P=0.031）。這與患者臨床分級低、出血量多、發生DCI有關。反之，如果這些患者沒有接受強化治療，可能預后不良及DCI的發生率會更高。進行床旁TCD監測發現血流異常患者給予加強治療，是非常有必要的。

TCD檢查也有很多局限性，如對于嚴重的血管痙攣TCD反而表現為流速減低，除MCA血管痙攣外，TCD診斷其他血管痙攣的效率并不高[4，13-15]。許多研究旨在探討更加敏感的DCI預測方法，包括對TCD參數的變化[14-17]、采用三維成像TCD監測[18]、連續監測[19]等。但目前指南的推薦意見，除外MFV參數外，僅包括Lindegaard（LI）指數。LI是通過顱內動脈MFV/頸內動脈顱外段MFV計算，以排除腦過度充血所致的血流增快，當LI＞3時考慮診斷為血管痙攣。據報道聯合CT灌注成像診斷血管痙攣是一個比較好的方法，重癥血管痙攣患者如果TCD不能表現為流速增快時，可以加做灌注CT[20-22]。本研究的不足之處在于，臨床診斷DCI而TCD表現正常的患者，沒有補充CT灌注成像檢查。這種情況可能導致重度血管痙攣的漏診。但是實際操作中，因為考慮到臨床診斷DCI，已經給予加強治療，即使沒有診斷血管痙攣，對治療措施的選擇無明顯影響。另外本研究沒有結合LI指數進行TCD診斷，可能使TCD血管痙攣的診斷率減低，使臨床未能給予強化治療，影響預后。

本研究發現TCD血管痙攣及血流速度增快組DCI的發生率高于正常組，雖然給予加強治療，仍不能改善90天預后不良情況的發生。在TCD異常的患者中，隨著加強治療的進行，臨床情況有改善，TCD監測可以及時反映DCI。綜上所述，TCD應作為SAH后防治血管痙攣的基本監測手段，得到進一步的重視。

1 Connolly ES Jr, Rabinstein AA, Carhuapoma JR, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage:A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J]. Stroke,2012, 43:1711-1737.

2 Steiner T, Juvela S, Unterberg A, et al. European stroke organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:93-112.

3 Frontera JA, Fernandez A, Schmidt JM, et al. Defining vasospasm after subarachnoid hemorrhage:What is the most clinically relevant definition?[J]. Stroke, 2009,40:1963-1968.

4 Marshall SA, Nyquist P, Ziai WC. The role of transcranial doppler ultrasonography in the diagnosis and management of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurg Clin N Am,2010, 21:291-303.

5 Alexandrov AV, Sloan MA, Wong LK, et al. Practice standards for transcranial doppler ultrasound:Part i--test performance[J]. J Neuroimaging, 2007, 17:11-18.

6 van Gijn J, Kerr RS, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage[J]. Lancet, 2007, 369:306-318.

7 Carrera E, Schmidt JM, Oddo M, et al. Transcranial doppler ultrasound in the acute phase of aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis, 2009,27:579-584.

8 Al-Tamimi YZ, Orsi NM, Quinn AC, et al. A review of delayed ischemic neurologic deficit following aneurysmal subarachnoid hemorrhage:Historical overview, current treatment, and pathophysiology[J].World Neurosurg, 2010, 73:654-667.

9 Alexandrov AV, Sloan MA, Tegeler CH, et al. Practice standards for transcranial doppler (tcd) ultrasound.Part ii. Clinical indications and expected outcomes[J].J Neuroimaging, 2012, 22:215-224.

10 Crobeddu E, Mittal MK, Dupont S, et al. Predicting the lack of development of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J]. Strok,2012, 43:697-701.

11 Al-Tamimi YZ, Bhargava D, Feltbower RG, et al. Lumbar drainage of cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:A prospective,randomized, controlled trial (lumas)[J]. Stroke, 2012,43:677-682.

12 Klimo P Jr, Kestle JR, MacDonald JD, et al. Marked reduction of cerebral vasospasm with lumbar drainage of cerebrospinal fluid after subarachnoid hemorrhage[J]. J Neurosurg, 2004, 100:215-224.

13 Deb S, Gogos AJ, Drummond KJ, et al. The role of transcranial doppler ultrasound monitoring in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J]. J Clin Neurosci, 2012:950-955.

14 Zetterling M, Hallberg L, Hillered L, et al. Brain energy metabolism in patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage and global cerebral edema[J]. Neurosurgery, 2010, 66:1102-1110.

15 Carrera E, Schmidt JM, Oddo M, et al. Transcranial doppler for predicting delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurgery, 2009,65:316-324.

16 Mu?oz-Sanchez MA, Murillo-Cabezas F, Egea-Guerrero JJ, et al. Emergency transcranial doppler ultrasound:Predictive value for the development of symptomatic vasospasm in spontaneous subarachnoid hemorrhage in patients in good neurological condition[J]. Med Intensiva, 2012, 36:611-618.

17 de Riva N, Budohoski KP, Smielewski P, et al.Transcranial doppler pulsatility index:What it is and what it isn't[J]. Neurocritical care, 2012, 17:58-66.

18 Rigamonti A, Ackery A, Baker AJ. Transcranial doppler monitoring in subarachnoid hemorrhage:A critical tool in critical care[J]. CanJ Anaesth, 2008,55:112-123.

19 Bell RD, Benitez RP. Continuous measurement of cerebral blood flow velocity by using transcranial doppler reveals significant moment-to-moment variability of data in healthy volunteers and in patients[J]. Crit Care Med, 2002, 30:712-713.

20 Sanelli PC, Jou A, Gold R, et al. Using CT perfusion during the early baseline period in aneurysmal subarachnoid hemorrhage to assess for development of vasospasm[J]. Neuroradiology, 2011, 53:425-434.

21 Rijsdijk M, van der Schaaf IC, Velthuis BK, et al.Global and focal cerebral perfusion after aneurysmal subarachnoid hemorrhage in relation with delayed cerebral ischemia[J]. Neuroradiology, 2008, 50:813-820.22 Dankbaar JW, de Rooij NK, Velthuis BK, et al.Diagnosing delayed cerebral ischemia with different ct modalities in patients with subarachnoid hemorrhage with clinical deterioration[J]. Stroke, 2009, 40:3493-3498.

【點睛】

通過比較SAH患者TCD異常與正常者的抗血管痙攣強化治療的選擇率、DCI及不良預后發生率和治療效果，評價床旁TCD監測對DCI的臨床價值。

《漫畫腦卒中》書訊

作為一名外科醫生，花了幾十年時間與患者在一起并肩作戰，我在享受手術的成就感的同時，又有深深的無助感。醫生的無助在哪里？醫生的無助在于，看到患者對疾病知識的無知和無畏，卻無能為力。再精美的手術，都無法幫助一個積重難返的病人。這種無助感隨著工作時間越久，就越積越重，轉而成為了緊迫感，督促我不得不去做這件事。這就是我要完成的心愿！

—— 主編：繆中榮

首都醫科大學附屬北京天壇醫院介入神經病學科繆中榮教授主編的《漫畫腦卒中》，由人民衛生出版社出版。2015年10月底在人民衛生出版社天貓旗艦店、京東、亞馬遜等上架出售。

該書目錄、內容試讀及其他相關信息，請移步當當預售鏈接：http://product.dangdang.com/23790212.html