低強(qiáng)度華法林在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者卒中一級(jí)預(yù)防中的療效和安全性觀(guān)察

張鐵梅，吳碩琳，徐秀英

心房顫動(dòng)的發(fā)病率逐漸增高，30歲以上人群心房顫動(dòng)的發(fā)病率高達(dá)0.77%，而且隨著年齡的增加，發(fā)病率逐年上升[1]。并且非瓣膜性心房顫動(dòng)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，占所有心房顫動(dòng)的65.2%[2]，同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道非瓣膜性心房顫動(dòng)所致卒中的發(fā)生率為24.15%，且此部分患者臨床預(yù)后不佳[2-4]。伯明翰老年心房顫動(dòng)治療（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged，BAFTA）研究評(píng)價(jià)75歲及以上高齡患者使用華法林的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除存在嚴(yán)重禁忌或不愿意使用華法林抗凝治療外其余患者均支持使用華法林抗凝治療[5]。雖然華法林的效果優(yōu)于阿司匹林，但是仍存在一定局限，尤其是老年人中的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，與其他藥物之間的相互作用，易受膳食改變的影響，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、頻繁抽血等。并且目前國(guó)際指南普遍推薦伴卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在2.0～3.0的數(shù)據(jù)研究結(jié)果的制定依據(jù)均來(lái)自國(guó)外尤其是西方人群的研究。臨床實(shí)踐中這些指南建議可能不能完全適用于中國(guó)人，并且有文獻(xiàn)報(bào)道亞裔服用華法林顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較白種人高[3]，基于以上因素，華法林的臨床使用受到了極大的限制。為了進(jìn)一步了解低強(qiáng)度華法林是否同樣適合老年非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者的卒中一級(jí)預(yù)防，本文比較了低強(qiáng)度華法林（INR 1.6～2.5）與阿司匹林在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者卒中一級(jí)預(yù)防中的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2010年1月～2014年1月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心內(nèi)科病房、老年科住院部和抗凝門(mén)診根據(jù)病史、心電圖及體征確診為持續(xù)性或者永久性非瓣膜性心房顫動(dòng)使用華法林治療的患者40例，選取同時(shí)期收治的性別、年齡匹配的使用阿司匹林治療的持續(xù)性或者永久性非瓣膜性心房顫動(dòng)患者40例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病史、既往心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖、體格檢查符合持續(xù)性或永久性心房顫動(dòng)者；年齡60～80歲；充血性心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史（Congestive heart failure，Hypertension，Age，Diabetes Mellitus，Prior Stroke or transient ischemic attack，CHADS2）卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估≥2分；無(wú)抗凝禁忌證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在華法林和阿司匹林使用禁忌；陣發(fā)性心房顫動(dòng)病程＜2周；血液系統(tǒng)疾病；半年內(nèi)發(fā)生過(guò)顱內(nèi)出血或者上消化道出血；嚴(yán)重的肝功能不全，包括：膽紅素2倍以下，肝酶增高＞3倍；血肌酐≥1.5 mg/dl。

1.4 研究方法 按照患者接受治療情況，分為低強(qiáng)度華法林治療組和阿司匹林對(duì)照治療組，華法林治療組患者接受華法林治療時(shí)間＞1年，INR控制在1.6～2.5[3]。

1.4.1 治療方法 在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上，華法林治療組（每片2.5 mg，齊魯制藥，批號(hào)：3040010KR）用藥前測(cè)定INR，開(kāi)始劑量每天2.5 mg，每3天測(cè)定一次INR，根據(jù)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整，每次的調(diào)整范圍為0.5～1.0 mg。在INR達(dá)標(biāo)1.6～2.5，而且連續(xù)2次檢查INR值穩(wěn)定后，每4周檢測(cè)一次INR。阿司匹林治療組口服阿司匹林（每片100 mg，拜耳醫(yī)藥，批號(hào)：BJ10161）每天100 mg，進(jìn)食后服用。

1.4.2 收集資料 收集所有研究對(duì)象的人口學(xué)資料，高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、老年退行性心臟病、慢性肺源性心臟病、周?chē)鷦?dòng)脈硬化、糖尿病、高脂血癥[6]等臨床資料。收集所有患者1年后的療效指標(biāo)：包括經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像證實(shí)存在心源性腦栓塞、其他部位栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作[7]。安全性指標(biāo)：腦出血[8]、腎出血、其他器官致死性的嚴(yán)重出血并發(fā)癥。

1.4.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料如符合正態(tài)分布采用表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分位數(shù)表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料比較 本研究華法林治療組共40例患者，年齡（68.9±8.9）歲；阿司匹林治療組40例，年齡（69.1±8.8）歲，兩組患者基線(xiàn)年齡、性別、伴發(fā)疾病比較差異無(wú)顯著性（表1）。兩組基線(xiàn)INR為1.01±0.13，華法林治療組的INR控制在1.6～2.5。

2.2 療效性比較 低強(qiáng)度華法林治療組心源性腦栓塞發(fā)生率為2.5%。1例發(fā)生心源性腦栓塞，患者年齡79歲，發(fā)病前INR為2.01，且合并糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及高血壓。阿司匹林治療組心源性腦栓塞發(fā)生率為7.5%，3例發(fā)生心源性腦栓塞，發(fā)病前基礎(chǔ)INR分別為0.92、0.97、1.01，患者均為男性，2例糖尿病患者，三者均合并高血壓病，發(fā)病前血壓增高，年齡分別為73歲、75歲、75歲，兩組比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。華法林治療組無(wú)其他部位栓塞發(fā)生，而阿司匹林治療組患者其他部位栓塞僅1例，兩組比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。兩組均無(wú)心源性短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生。

2.3 安全性比較 兩組患者均無(wú)嚴(yán)重腦出血、腎出血、其他器官出血等并發(fā)癥發(fā)生。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，非瓣膜性心房顫動(dòng)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，75歲以上患者為10%，80歲以上患者為7.5%[9]。華法林是維生素K拮抗劑，存在多個(gè)作用位點(diǎn)，在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中，華法林抗凝后INR達(dá)到2.0～3.0可減少缺血性卒中的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，但是在老年人群中，應(yīng)用華法林易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床工作中需要權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)及獲益。對(duì)高卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，何種治療強(qiáng)度的華法林抗凝治療在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)獲益最大是臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注熱點(diǎn)。美國(guó)一項(xiàng)試驗(yàn)[10]入組75歲以上接受華法林抗凝治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，根據(jù)華法林治療強(qiáng)度分為低強(qiáng)度INR（1.5～2.0）治療組和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度INR（2.0～3.0）治療組，結(jié)果顯示低強(qiáng)度華法林用于卒中一級(jí)預(yù)防及大出血的發(fā)生率相對(duì)較低，但是差異無(wú)顯著性。日本Yamaguchi等[11]納入115例既往有心源性栓塞及短暫性腦缺血發(fā)作病史的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，該研究根據(jù)INR控制情況分為傳統(tǒng)抗凝組（2.2～3.5）和低強(qiáng)度抗凝組（1.5～2.1），定期監(jiān)測(cè)記錄每年缺血性卒中及主要出血并發(fā)癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在非瓣膜心房顫動(dòng)患者特別是老年患者的卒中預(yù)防中，低強(qiáng)度華法林治療似乎更為安全。日本的心房顫動(dòng)藥物治療指南推薦70歲及以上非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，華法林治療INR控制在1.6～2.6（Ⅱa類(lèi)建議，C級(jí)證據(jù)）[12]。亞洲人華法林肝臟代謝酶活性與西方人存在較大差異，因此INR劑量應(yīng)調(diào)低，我國(guó)學(xué)者為明確適合我國(guó)人群的INR值，由阜外醫(yī)院牽頭進(jìn)行了非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)防血栓栓塞的研究。該研究為前瞻性、隨機(jī)分組的病例對(duì)照試驗(yàn)，比較標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的華法林（INR在2.1～2.5）抗凝組、低強(qiáng)度的華法林（INR在1.6～2.0）抗凝組及阿司匹林組，結(jié)果提示華法林治療組（INR在1.6～2.5）是有效和安全的，INR在1.6～2.5范圍預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞事件的作用優(yōu)于阿司匹林[13]。我國(guó)有學(xué)者建議心房顫動(dòng)患者服用華法林的INR目標(biāo)范圍為1.6～2.5是有效和合理的，因此本研究采用INR 1.6～2.5的數(shù)值范圍作為低強(qiáng)度抗凝治療的入組標(biāo)準(zhǔn)，觀(guān)察老年非瓣膜性心房顫動(dòng)高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝強(qiáng)度1.6～2.5與阿司匹林治療效果與安全性。國(guó)內(nèi)徐洪武等[14]納入197例心房顫動(dòng)患者，將患者分為三組，口服華法林治療者按抗凝強(qiáng)度INR分為低強(qiáng)度華法林INR 1.6～2.0、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林INR 2.1～3.0與阿司匹林組，預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生情況，隨訪(fǎng)2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度華法林組卒中年發(fā)生率為1.39%，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林年發(fā)生率為0.70%，而阿司匹林組年發(fā)生率為7.41%，結(jié)論提示低強(qiáng)度華法林在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中的發(fā)生與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林相當(dāng)，較常規(guī)劑量阿司匹林效果佳。本研究納入老年非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者，比較低強(qiáng)度華法林抗凝治療（INR 1.6～2.5）與阿司匹林治療效果，發(fā)現(xiàn)二者療效差異無(wú)顯著性。同時(shí)本研究證明低強(qiáng)度華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者卒中一級(jí)預(yù)防中的安全性方面可能與阿司匹林相當(dāng)。

本研究存在一定的局限性和不足之處，本研究樣本量小，藥物治療實(shí)施方案不夠嚴(yán)格。有待進(jìn)一步的前瞻性病例對(duì)照研究證實(shí)低強(qiáng)度華法林在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防中的安全性及有效性方面可能與阿司匹林相似。對(duì)于老年非瓣膜性心房顫動(dòng)高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，在不能接受充分抗凝治療時(shí)，選擇使用低強(qiáng)度華法林可能有。

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【點(diǎn)睛】本文通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者卒中一級(jí)預(yù)防中的療效與安全性方面可能與阿司匹林相當(dāng)。