血管緊張素－（1－7）與非酒精性脂肪性肝病研究進展

李 燦，鄒 楠，張 霞

（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400010）

血管緊張素－（1－7）與非酒精性脂肪性肝病研究進展

李 燦，鄒 楠，張 霞

（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400010）

腎素－血管緊張素系統（RAS）被認為參與了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生、發展，阻斷RAS的激活是治療NAFLD的途徑之一。血管緊張素－（1－7）［Ang－（1－7）］是RAS的新成員，與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）相比，被認為可改善胰島素抵抗、肝纖維化、脂質沉積及門靜脈高壓等。該文就Ang－（1－7）在NAFLD發病機制中的作用及其治療前景進行綜述，以探討Ang－（1－7）能否成為治療NAFLD的新方向。

血管緊張素－（1－7）；腎素－血管緊張素系統；非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指無酗酒而出現肝實質細胞脂肪變性和脂肪沉積為特征的肝病綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。15%～25%的單純性脂肪肝會進展為脂肪性肝炎，一旦發展，將有30%～40%的患者死于肝病相關疾病［1］。近年來，NAFLD的患病率不斷升高，男性高于女性，并隨年齡的增長而增加［1］。NAFLD的病因和發病機制尚未明了，可能與肥胖、糖尿病、高血壓、胰島素抵抗（IR）、高脂血癥等諸多因素有關［2］。改善生活方式是治療NAFLD的基礎，藥物治療包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、腎素－血管緊張素系統（RAS）拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）；磷酸二酯酶抑制劑、減肥藥、調脂藥、己酮可可堿、熊去氧膽酸、微生態制劑［3］。其中 ACEI／ARB類藥物是治療NAFLD的新熱點，機制可能與抑制炎癥因子釋放、改善氧化應激、抑制肝星狀細胞（HSCs）激活等有關。研究表明，ACEI／ARB是通過增加血管緊張素轉換酶2（ACE2）及血管緊張素－（1－7）［Ang－（1－7）］表達而改善NAFLD［4－5］。Ang－（1－7）是 RAS系統的新成員，可使傳統的腎素 －血管緊張素軸ACE／AngⅡ／AT1得到補充。高血清水平Ang－（1－7）可改善IR、肝纖維化、脂質沉積、門靜脈高壓等［6－8］。現就Ang－（1－7）在NAFLD發病機制中的作用及其治療應用前景進行綜述。

1 Ang－（1－7）的生物合成及作用機制

RAS系統現被認為至少由傳統的ACE／AngⅡ／AT1軸和新發現的ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸組成。Ang－（1－7）是RAS系統的新成員，由AngⅠ和AngⅡ轉化而來，主要分布在血管、心臟、腎臟、肝臟，與其特異性受體MAS結合而發揮生物學作用。體內Ang－（1－7）的產生至少有3條途徑：由AngⅡ在ACE2、脯氨酰肽鏈內切酶（PEP）或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下轉化為Ang－（1－7）；由AngⅠ在中性肽鏈內切酶（NEP）或PEP的作用下轉化為Ang－（1－7）；由AngⅠ在ACE2作用下轉化為Ang－（1－9），后者再在ACE作用下轉化為Ang－（1－7）。

研究表明，在ACE2基因敲除小鼠模型中，血液循環及組織中的AngⅡ濃度增加，而Ang－（1－7）濃度降低，證實ACE2可促進Ang－（1－7）的生成［9］。也有研究表明，Ang－（1－7）受體與傳統血管緊張素受體不同，而是MAS受體，是一種原癌基因編碼的G蛋白耦聯受體，Ang－（1－7）通過與MAS受體結合而發揮生物學效應［10］。

2 Ang－（1－7）與NAFLD的關系

2.1 Ang－（1－7）與糖脂代謝

研究表明，在Ang－（1－7）轉基因大鼠模型中，該大鼠血膽固醇、三酰甘油水平明顯降低，脂肪囤積現象、葡萄糖耐量、IR明顯改善，同時還發現血管緊張素原表達降低，血脂聯素表達增加［11］。脂聯素已被報道有調節糖脂代謝、改善IR和脂肪性肝炎作用，可通過與脂聯素受體－1（adipoR1）及脂聯素受體－2（aadipoR2）結合，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）而發揮作用。研究表明，AMPK激活后可明顯減少肝細胞對葡萄糖的攝取而抑制肝糖原合成及糖異生，同時減少肝臟甘油三酯的沉積［12］。而在MAS基因敲除小鼠模型中，該小鼠的血總膽固醇水平及三酰甘油水平明顯升高，并出現脂肪囤積、葡萄糖耐量下降及IR［13］。由此可見，ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸可改善糖脂代謝紊亂。

2.2 Ang－（1－7）與IR

IR是指各種原因所導致的機體對葡萄糖攝取和利用的效率下降，為維持血糖穩定導致機體分泌過多胰島素而產生高胰島素血癥。NAFLD的發病機制尚未明了，“二次打擊學說”為多數學者所接受。IR被認為是NAFLD發病的中心環節。IR所產生的高胰島素血癥，可致糖耐量減低、血脂異常、高血壓等代謝紊亂疾病。胰島素通過與胰島素受體結合，使胰島素受體底物蛋白－1（IRS－1）和 IRS－2磷酸化，進一步使磷脂酰肌醇－3激酶（PI3k）激活，并導致蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt／PKB）磷酸化，最終通過激活雷帕霉素靶蛋白而發揮胰島素生物學效應。研究表明，在代謝綜合征大鼠模型中，予Ang－（1－7）持續泵入，可激活PI3k／Akt及緩激肽通路，增加葡萄糖攝取，明顯改善IR、高三酰甘油血癥和肥胖等［6］。另有研究表明，Ang－（1－7）可激活IRS－1的磷酸化過程而改善IR，而此過程可被ARB類藥物阻斷［14］。由此可見，Ang－（1－7）可通過調節胰島素信號肽機制改善IR。

2.3 Ang－（1－7）與肝纖維化

肝纖維化是繼發于慢性肝損傷之后，細胞因子、炎癥因子激活導致肝內纖維組織異常增生，表現為HSCs大量活化增殖和細胞外基質（ECM）過度沉積等。病情發展將破壞正常肝臟結構功能，最終成為肝硬化而出現肝功能衰退。肝纖維化是非酒精性脂肪性肝炎走向肝硬化的重要病理過程。肝內RAS系統與肝纖維化具有密切聯系，AngⅡ可引起活化的HSCs增殖、促進其分泌轉化生長因子－β1（TGF－β1）導致ECM沉積。同時AngⅡ還能上調核轉錄因子－κB（NF－κB）的表達導致大量細胞因子、炎癥趨化因子、黏附分子被激活，如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素 －6（IL－6）、蛋白激酶 －1（AP－1）、巨噬細胞趨化蛋白－1（MCP－1）等［15］。ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸被認為與傳統的ACE／AngⅡ／AT1軸作用相反，可改善肝纖維化。研究表明，在肝纖維化大鼠模型中，Ang－（1－7）及ACE2的表達均上調，同時Ang－（1－7）的注射可改善肝纖維化，下調TGF－β1的表達，而用A779拮抗MAS受體后，可加重肝纖維化（7，16－17）。由此可見ACE2／Ang－（1－7）／MAS軸在肝纖維化進展中有重要保護作用。

2.4 Ang－（1－7）與門靜脈高壓

脂肪性肝硬化所產生的循環功能紊亂包括門脈高壓及高動力循環狀態。藥物治療門靜脈高壓主要通過2個途徑：一是降低由AngⅡ、內皮素、交感神經纖維所引起的肝內血管收縮；二是降低腸系膜或門靜脈血流量。AngⅡ可收縮血管而引起肝內血管阻力增加，而Ang－（1－7）有舒張血管的作用。研究表明，在肝硬化大鼠模型中，Ang－（1－7）通過改善由AngⅡ所引起的肝血管收縮而降低門靜脈壓力［16－17］。ACE2也被發現可通過轉化 AngⅡ為Ang－（1－7）而降低門靜脈壓力［18］。同時，ARB類藥物可通過下調AngⅡ表達，上調Ang－（1－7）表達而降低門靜脈壓力［19］。這一機制主要是Ang－（1－7）可通過激活一氧化氮（NO）、內皮舒張因子（EDRF）、前列腺素的表達而舒張血管，從而降低門靜脈壓力。由此可見，Ang－（1－7）可改善脂肪性肝硬化所致的門靜脈高壓。

2.5 Ang－（1－7）與ACEI／ARB

研究表明，ACEI／ARB可通過抑制炎癥因子釋放、改善氧化應激、抑制HSCs活性及相關細胞因子釋放而改善NAFLD［20］。其作用機制為降低AngⅡ的表達，增加Ang－（1－7）及ACE2的表達來實現［4－5，20］。于是，能否用Ang－（1－7）直接治療NAFLD，而不依賴ACEI／ARB間接升高Ang－（1－7）達到治療效果，需要更多的動物及臨床試驗來證明。

3 結語

Ang－（1－7）與NAFLD的發病機制息息相關，Ang－（1－7）可通過改善肝內糖脂代謝、IR、肝纖維化及門靜脈高壓而改善NAFLD。現已出現性狀較穩定的Ang－（1－7）口服制劑2－羥丙基－β－環糊精（HPβCD）／Ang－（1－7），為 Ang－（1－7）治療NAFLD提供了新的理論依據，但有效劑量及安全性仍有待更多動物及臨床試驗進一步進行探討。

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Application of Angiotensin-（1-7）in Therapeutical Scheme of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Li Can，Zou Nan，Zhang Xia（Departments of Gastroenterology and Hepatology，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China 400010）

The renin-angiotensin system （RAS）is considered to play an important role in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.The blocking of RAS activation is one of the pathways for treating NAFLD.Angiotensin-（1-7）［Ang-（1-7）］is recognized as one of the RAS new members.It is considered that compared with angiotensinⅡ （AngⅡ），Ang-（1-7）could ameliorate insulin resistance（IR），hepatic fibrosis，lipid accumulation and portal hypertension，etc.This paper reviews the role of Ang-（1-7）in the pathogensis of NAFLD and its therapeutical prospect in order to explore whether Ang-（1-7）could become a new direction for treating NAFLD.

angiotensin-（1-7）；renin-angiotensin system；nonalcoholic fatty liver disease

R363.2；R575

A

1006－4931（2015）02－0093－03

李燦（1988－），女，碩士研究生，研究方向為非酒精性脂肪性肝病及代謝綜合征的防治，（電子信箱）18665110＠ qq.com；張霞，教授，主任醫師，本文通訊作者，（電話）023－63693323（電子信箱）945907416＠qq.com。

2014－07－23）