醫學臭氧臨床治療進展

胥麗霞 楊改清 李曉昶 任菊敏鄭州大學附屬鄭州中心醫院 鄭州 450000

醫學臭氧臨床治療進展

胥麗霞 楊改清 李曉昶 任菊敏
鄭州大學附屬鄭州中心醫院 鄭州 450000

醫學臭氧；治療進展；臨床分析

臭氧一詞來自于希臘語“OZEIN”，是指有氣味的氣體，自然界中的氧氣被紫外線照射后，三個原子快速組合為臭氧，因此，臭氧是一種含有3個氧原子的不穩定氣體，其無色、氣味辛辣，在液體和固態情況下易爆炸，常溫下的半衰期為20～40min，0攝氏度時的半衰期為140min，在水中的溶解度是氧氣的10倍。在過去的很長時間里，臭氧一直被當成是一種有毒氣體，直到16世紀以后，Wolff首先提出低濃度的臭氧是有治療作用的概念［1］，之后關于臭氧的醫學治療價值逐漸被發掘出來。

1 臭氧的理化性質

臭氧穩定性差，常溫下易自行分解為氧氣和氧原子，其基本作用是保護人體免受紫外線傷害；臭氧有極強的氧化性，但工業用臭氧卻是有害的。因此，臭氧即是一種有毒氣體，也可被用來做醫療用途。臭氧對人體的利弊主要取決于臭氧治療的濃度，目前的研究顯示，臭氧治療的濃度范圍為20～80μg／mL（95％O2和5％O3）［2］。血液在臭氧下被暴露的時間不到30s鐘即會增加細胞因子和還原性谷胱甘肽的生成，臭氧溶解到血液中可產生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和脂質氧化產物（Lipid oxidation products，LOP），而且還能刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素等［2］。臭氧治療對機體有益的生理反應包括：增加三磷酸腺苷生成［3］、將谷胱甘肽轉化為氧化型谷胱甘肽、2，3-二磷酸甘油酸升高，后者可促進血紅蛋白氧合解離曲線的右移［4］、降低還原型谷胱甘肽的水平［5］等；同時，血液體外經臭氧處理后，在紅細胞上發生很快的過氧化反應，使細胞膜的可塑性和通透性增加，從而增加膜的流動性，而且隨著細胞膜負電荷的增加，紅細胞沉降率降低，因此，臭氧能降低血黏度，但過長時間接觸臭氧會對人體造成危害［6］，如可造成肺組織、皮膚等損傷，臭氧治療的毒性反應主要來自于其過氧化反應，從而導致自由基和脂質過氧化酶的過度生成。Velio等研究表明，濃度過高會增加紅細胞破碎溶解［7］，Ginanneschi等［8］報道長期接觸低濃度臭氧的復印工人有早期神經功能損傷的表現。

2 臭氧的生理作用

臭氧具有復雜的作用機制，其基本的生理作用是強氧化性，和氧氣一樣具有氧化性及氧飽和作用，但臭氧比氧氣的氧化性更強，水溶性更高。臭氧與血液混合后首先刺激紅細胞發生改變，使紅細胞通透性增加，增加血液流動性，另外，臭氧可以刺激白細胞內抗氧化物質的基因轉錄，提高細胞抗氧化能力以抵抗氧化應激反應。臭氧溶解到水中后在1～2min內很快［8］發生反應，產生一系列抗氧化物質，如活性氧（過氧化氫）、脂質氧化產物、丙二醛等［9］，另一方面，臭氧還可以刺激白細胞核內抗氧化物質基因的轉錄，導致抗氧化劑大量生成，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽氧化酶、亞鐵血紅蛋白酶等，這些物質可以清除體內產生的氧化物質和氧自由基［10-12］，后者參與多種疾病的氧化應激反應。

臭氧是歐洲發起的較為先進的治療方法，150年前由德國化學家先貝因Schonebein首先發現，并認為它是一種有益的、可應用到醫學治療上的氣體。1936年，法國醫生P.Aubourg最早提倡將臭氧注入直腸治療結腸炎［13］，之后臭氧逐漸被應用于臨床上多種疾病的治療中。臭氧的功效是多方面的，臭氧的作用主要集中在抗炎抗感染、止痛鎮痛、氧化膽固醇、提高機體免疫力、向缺血組織供氧五個方面，目前，臭氧在醫學的用途主要有：食物與水凈化、病毒性肝炎、椎間盤突出癥、缺血性疾病［14］、皮膚病、風濕性疾病、關節病、口腔疾病、心律失常、慢性阻塞性肺疾病等。

3 臭氧臨床應用

3.1 臭氧與食物凈化、消毒 最初，臭氧是被用來殺菌、消毒，第一次世界大戰期間，一些德國士兵最早將臭氧用于治療厭氧菌感染導致的氣性壞疽，1936年，法國醫生P.Aubourg最早提倡將臭氧注入直腸治療結腸炎［13］。臭氧能在60s內殺滅環境中99.9％的細菌，包括放線菌、乳酸桿菌，但過長時間的暴露會增加蛋白質的變性，研究表明，臭氧殺菌的適宜時間為10～30s［15］。臭氧不僅能直接破壞細菌的細胞壁，而且能使細胞質變質，而對正常人體細胞沒有破壞性，且酸性環境能增加其殺菌能力，臭氧不僅可以使受感染的病毒細胞氧化，而且可以改變病毒的轉錄活性，減少病毒蛋白的合成［16-17］。此外，臭氧消毒具有無污染、無殘留等優點，因為臭氧生成的活性氧（ROS）是一種天然藥物，不會對正常組織產生破壞，而且其殺菌能力較強，能夠對抗各種病原微生物，包括對多種抗生素耐藥的各種細菌。

3.2 臭氧與病毒性肝炎 盡管臭氧治療病毒性肝炎的具體機制尚不明確，但臨床治療是有明確效果的［18］。臭氧具有改善微循環、促進細胞能量代謝及清除氧自由基等作用，但臭氧治療肝炎主要機制在于其免疫調節作用，臨床觀察發現，臭氧有很好的降低肝酶、減輕黃疸的作用，歐洲于2000年開始批準將臭氧應用于肝炎的治療，我國自2004年臭氧治療肝病的會議在秦皇島召開之后，臭氧治療肝病的設備與技術才逐漸應用于臨床。寧洪葉［19］等報道了臭氧治療慢性乙型肝炎有一定療效，而且其不良反應少。

3.3 臭氧與腰椎間盤突出 腰椎間盤突出癥是困擾成年人的常見疾病，該病主要是由突出的髓核直接壓迫神經根導致的臨床綜合癥，且髓核對神經根有強烈的化學刺激性，引起神經根的無菌性化學炎癥，由此引起劇烈的腰腿痛。經皮穿刺臭氧治療腰椎間盤突出癥已經成為一種成熟的技術，該治療方法首先于1988年由意大利醫師Verga應用，他采用了將臭氧注入腰大肌和椎旁間隙的方法治療腰腿痛。臭氧是一種具有強氧化性的氣體，能氧化分解髓核內的蛋白質多糖，蛋白多糖是一種大分子聚合物，是髓核的主要成分，因此，臭氧治療可以使髓核溶解、壞死及縮小，減少髓核造成的壓迫及化學刺激，因此具有很好的鎮痛作用。另外，髓核的突出會活化周圍的組織細胞、纖維母細胞、甚至軟骨細胞，活化后的組織細胞合成細胞因子，如白細胞介素、腫瘤壞死因子等，后者可促進前列腺素E、血栓素及白三烯的釋放，這些物質與臨床癥狀的程度有著密切相關［20］。目前，臭氧用于治療腰椎間盤突出癥已經在國內外多家醫院得到廣泛開展，而且取得了很好的臨床效果，其有效率可高達90％以上［21］，同時，臭氧治療椎間盤突出癥多采用微創治療方式，其具有創傷小、并發癥少、安全、高效等優勢［22］，因此，被越來越多的病人接受。然而，該技術有一定的復發率，現在有些醫院將臭氧與復方倍他米松注射液、等離子射頻、膠原酶、經皮激光等聯合治療，大大提高了臨床療效、降低了復發率。胡偉華、高宗根等報道臭氧與膠原酶治療腰椎間盤突出臨床效果顯著［23-24］，王文軒、楊漢豐等人［25］薈萃分析了目前臭氧與膠原酶治療腰椎間盤突出癥的相關文獻，結果發現，臭氧與膠原酶治療腰椎間盤突出癥有顯著的效果。Cosma Andreula等［20］將臭氧治療腰椎間盤突出癥的機制總結如下：（1）改善壓迫組織的供血不足與淤血；（2）減少蛋白激酶的釋放與增加免疫抑制相關細胞因子的釋放；（3）抑制免疫反應和下調致痛介質；（4）裂解蛋白多糖，使髓核溶解、縮小。國內王春生教授等人［26］也得到了同樣的結論。除此之外，該技術也被用于治療骨性關節炎、肩周炎等頸肩腰腿痛疾病的治療，同樣取得了很好的臨床效果。

3.4 臭氧與牙科疾病 臭氧的氧化性是氯化物的1.5倍，具有殺滅細菌、病毒和真菌等病原微生物的作用，而且能促進血液循環和提高免疫能力。利用該特點，臭氧被用來治療多種牙科疾病［27］，包括牙周病、牙齦病、牙髓病及齲齒等。早在1950年，牙醫Edward Fisch首次使用臭氧成功治愈一例牙科患者［28］，開創臭氧治療牙科疾病的新篇章。Burke FJ［29］回顧分析了80篇有關臭氧治療齲齒的研究報道，結果顯示臭氧在殺菌和治療根齲齒方面同樣有效，Hayakumo S等報道了臭氧可以作為齒齦清創術的輔助治療，能提高治愈率和殺菌率［30］。像抗生素一樣，臭氧對細菌、真菌等病原體有殺傷作用，而且避免抗生素全身用藥造成的多種不良反應，同時具有創傷小、痛苦小等優點，易被患者接受。目前臭氧水、臭氧油被廣泛地應用于日常生活和牙科疾病的治療中，臭氧水的用途有：消毒劑、漱口水、止血、凈化骨與軟組織的傷口、促進傷口周圍血液循環和提高傷口周圍溫度而促進傷口愈合。

3.5 臭氧與缺血性疾病 臭氧化的自體血液回輸入患者體內后，生成的脂質氧化物與谷胱甘肽、半胱氨酸、白蛋白與血紅蛋白等發生作用，生成S-亞硝基硫化物和S-亞硝基血紅蛋白，后二者具有擴張血管的作用，因此能用于缺血性疾病的治療。研究表明，臭氧具有抗缺血及恢復神經損傷的作用。臭氧具有改善血液的血流狀態、促進紅細胞的糖酵解及三磷酸腺苷（ATP）的生成、為缺血組織攜帶氧、釋放前列環素及一氧化氮等血管舒張因子、促進血小板釋放生長因子、提升抗氧化物酶的含量［3］等多種生理作用。目前國內外已將臭氧用于治療缺血性心腦血管病領域，于艷杰等發現臭氧治療缺血性疾病的具體機理為：消除腦組織缺氧引起的腦水腫、提高氧飽和、改善血液循環、激活紅細胞、恢復細胞功能、降低紅細胞的滲透性、降低血黏度、改善血液中血小板的聚集方式、抑制血栓形成、氧化血管壁的脂質及增加血管彈性等，目前已經有大量的臨床試驗證實了臭氧治療缺血性腦卒中的顯著臨床療效，Clavo B等對缺血性腦卒中患者應用臭氧治療前后行頭MRI或頭CT檢查，對比觀察結果未發現明顯改變，但單光子射出計算機斷層成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）和正子射出斷層成像（Positron Emission Tomography，PET）卻顯示臭氧治療后腦組織的代謝和灌注得到明顯改善，臨床癥狀也有所緩解；臭氧用于治療指端缺血性疾病同樣取得很好的臨床效果。目前國內一些醫院已經將臭氧用于治療腦梗死、冠心病、肢端缺血性疾病等臨床治療中。

此外，臭氧還可以用于治療臨床上其他疾病，如皮膚病、婦科感染、糖尿病足、哮喘等，臭氧可產生大量的氧自由基及活性氧，因此能促進傷口的愈合，而且，臭氧治療還能夠改善患者代謝和免疫功能，刺激合成多種生長因子，促進康復；利用臭氧能發揮免疫調節活性的特性，臭氧被用來治療哮喘。

4 臭氧治療方式

臭氧治療主要分為全身療法和局部療法。全身療法包括：自體血液療法、臭氧化生理鹽水靜脈輸入、臭氧混合氣直腸吹入；局部療法包括：臭氧混合氣皮下注射、臭氧混合氣肌內注射、臭氧混合氣關節四周和關節內注入、臭氧混合氣動脈及靜脈內注射、臭氧放射療法、臭氧化的生理鹽水或蒸餾水口服、臭氧化油外敷等。本文主要介紹臭氧大自血療法，該方法由德國醫生Horst Kife首先提出，德國赫爾曼公司根據Horst Kife的臭氧自血療法理論開發研制出一種高壓臭氧治療設備，即是目前應用的臭氧發生器。目前國內的大多數醫院采用該設備。臭氧自血療法的過程：應用專用采血袋，采取患者肘中靜脈血100mL，然后與預先設定濃度（47μg／mL）的O3混合氣體按1：1的比例混合，通過5min的混合，血液已經充分的臭氧化，最后用約15min將血液回輸患者體內，1次／d，10次為一療程。該治療方法 不良反應小，主要不良反應是靜脈穿刺疼痛、局部皮下淤血，后者多由于穿刺部位按壓時間短所致。

綜上所述，臭氧治療有很廣闊的臨床治療領域，但是過高濃度和過長時間的臭氧接觸仍會產生一定的毒性反應，掌握好臭氧治療的濃度及時間是臨床應用臭氧治療的關鍵。目前臭氧的具體作用機制尚未完全明確，這也正是限制臭氧臨床應用主要原因，但是，臭氧治療很多疾病已經獲得了很好的臨床療效，且臭氧有多種生物學作用，能用于多種疾病，特別是缺血性疾病、腰椎間盤突出癥、皮膚病、病毒性肝炎等。當然臭氧治療也有禁忌證如甲狀腺疾病、凝血功能障礙血小板少、臭氧過敏等。隨著臭氧治療技術的逐步完善，臭氧治療有很好的應用前景。

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（收稿2014-04-11）

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