脂肪細胞因子chemerin與胰島素抵抗關系的研究

李會琴 任利容

深圳市寶安區婦幼保健院，廣東深圳 518000

目前眾多研究顯示，脂肪組織分泌功能在炎癥-胰島素抵抗-糖尿病病理生理改變中發揮重要作用。脂肪組織有較強的內分泌功能，可分泌出眾多脂肪因子，包括瘦素、脂聯素、Apline 等。目前臨床認為chemerin 還具有促炎作用，并與胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征等有關，本次研究圍繞chemerin 與心肌細胞胰島素抵抗的關系及分子學機制進行分析，旨在為相關臨床治療提供參考依據。

1 Chemerin概述

1.1 Chemerin及chemerin R基因結構、定位

1997 年Nagpal 等[1]在人皮膚角質化細胞與成纖細胞中發現chemerin，后Wittamer 等[2]在2003年首次從卵巢癌患者腹水中純化提取出chemerin，Meder 等[3]通過反向藥物篩選法在同年從腎衰患者血液濾過液中分離出chemerin，隨著不斷深入的研究，Bozaoglu 等[4]終在2007 年通過信號序列捕捉技術證實其為脂肪細胞因子。人類chemerin 編碼基因全長約為3289bp，定位于7q3611，包含5個內含子與6 個外顯子，mRNA 長度7342bp。人類chemerin R 包含2 個基因hcmklra 和bc2mklrb，均定位在12qi211222411 中，由2 個內含子和3 個外顯子組成，堿基序列共47736 對，mRNA 長度1900bp。近5′端的啟動子序列區未見典型TATA 和CCAAT 盒，而存在轉錄因子Sp1，C/EBP，GATA-1 和GATA-2 等的結合位點[5-6]。

Chemerin 主要結構在不同類生物種類中有高度保守，特別是羧基端。人類chemerinu 結構與不同物種動物之間的氨基酸同源序列不盡相同，例如與豬為84%、大鼠63.%、小鼠66%[7]。其結構類型與殺菌肽、半肽氨酸蛋白酶抑制劑等類似，均利用炭末端處理獲得與免疫反應有關的蛋白多肽，但chemerin 二硫鍵數量達到了3 個，超出殺菌肽和半肽氨酸蛋白酶抑制劑的2 個[8]，chemerin、殺菌肽及趨化因子家族均具有堿性等電位、穩定、低分子量等相似處。

1.2 Chemerin及chemerin R的基因表達

Chemerin 存在于人體眾多組織中，但集中表達于白色脂肪組織、肺及肝臟中，實時RT-PCR 檢測顯示chemerin mRNA 存在于肺、腦垂體、卵巢、皮膚等組織中，而外周血白細胞中未見表達。上述組織中肝臟為血漿chemerin 的主要衍生組織，chemerin R 分布較廣，通常在抗原遞增細胞中有較高表達，另外在軟骨細胞、星形膠質細胞、部分參與免疫調節組織中也有表達。人類與小鼠白色脂肪組織中，有學者通過定量PCR 分析發現，chemerin 和chemerin R 的mRNA 表達較高，且集中在脂肪細胞中表達，而在間質血管細胞中表達較低[9]。有學者誘導及培養3T3-L1 脂肪細胞，使用RT-PCR 方式進行培養，發現小鼠體內存在chemerin 表達，當脂肪分化后0，0.5，1d 的脂肪細胞中表達較弱，而其表達水平與脂肪細胞分化的成熟度呈正相關，最高表達為分化末期，表示chemerin 在評價脂肪細胞分化及成熟程度方面有重要價值。

2 Chemerin與脂肪代謝

脂肪組織是人體重要的內分泌器官，可分泌Apline、瘦素等多種脂肪因子。chemerin 在成熟的脂肪細胞中有較高表達。通過腺病毒載體shRNA阻斷prechemerin 可知脂肪細胞發生成熟障礙，表示chemerin 參與脂肪細胞的分化和成熟。有研究顯示chemerin 可利用刺激細胞外信號調節激酶1/2 磷酸化達到促溶質目的[10]。Chemerin 促脂溶解作用可增加游離脂肪酸，患者肥胖時，伴隨脂肪組織本身脂解程度增強而提高FFA 水平，并且FFA 水平上升可促進chemerin 合成。Muruganandan 等研究得知chemerin 表達水平在脂肪細胞生長過程中顯著上升，對脂肪細胞成熟和分化有重要作用。Ress 等[11]研究發現，減肥手術可顯著降低肥胖患者chemerin水平。Bozaoglu 等[4]研究顯示，3T3-L1 脂肪細胞中chemerin 表達與脂肪細胞分化程度有關，chemerin基因阻斷的成熟脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白4、瘦素表達下降，證明chemerin 可參與調節脂肪形成及成熟脂肪細胞代謝。另有研究顯示，3T3-L1 細胞分化過程及人脂肪細胞成熟過程中，chemerin 水平上升，且在高脂飲食喂養小鼠中表達顯著上升，人重組chemerin 能誘導細胞外信號調節激酶磷酸化及已分化3T3-L1 細胞脂解功能[12]。

3 Chemerin與胰島素抵抗

根據流行病學研究證實，脂肪組織分泌功能受到胰島素抵抗、代謝綜合征、脂肪組織分泌功能異常的影響。Bozaoglu[4]研究發現正常小鼠脂肪組織chemerin 表達顯著低于糖尿病小鼠。李瑩等[12]對自發性2 型糖尿病大鼠網膜脂肪組織采取 RT-PCR檢驗，結果顯示糖尿病或肥胖大鼠chemerin 水平高于正常大鼠。Matthew 等將外源性chemerin 注入糖尿病及肥胖小鼠，發現可通過降低組織攝取葡萄糖、血清胰島素水平從而加劇其糖耐量受損情況。國內研究發現，體脂成分、肥胖、胰島素抵抗是chemerin 水平上升的獨立因素[13]。上述研究均說明chemerin 參與胰島素抵抗的發病。同時chemerin 還可增強胰島素的敏感性。對此，Takahashi 等[14]通過重組人chemerin 對3T3-L1 脂肪細胞進行處理，脂肪細胞對葡萄糖的攝入量上升41%，同時胰島素受體-1 的磷酸化水平上升，表明chemerin 在3T3-L1 脂肪細胞中可提高胰島素刺激的葡萄糖轉運水平，增強胰島素敏感性，chemerin可進一步加劇糖耐量異常。Bozaoglu 等[4]研究發現，BMI、胰島素（空腹）、血糖（空腹）、血壓及血三酰甘油水平越高，血漿chemerin 水平就越高。國內研究顯示，糖耐量正常肥胖者血漿chemerin 水平顯著高于正常人，表示chemerin 參與代謝綜合征及肥胖的病理生理改變中[15]。Ernst 等[16]研究發現chemerin可加重糖耐量異常，抑制外周組織攝取血糖。關亞群等[17]對我國維吾爾族代謝綜合征患者的脂肪組織chemerin 及網膜chemerin 表達進行研究，胰島素抵抗人群chemerin 含量顯著高于胰島素敏感人群。Chemerin 表達可能導致骨骼肌細胞產生IR。經葡萄糖攝取實驗顯示，人原代骨髓肌細胞中，chemerin降低了胰島素刺激閉葡萄糖攝取量，表示骨骼肌細胞，chemerin 降低胰島素刺激葡萄糖攝取量，表示骨骼肌細胞，chemerin 可抑制胰島素刺激葡萄糖專員水平，最終發生胰島素抵抗。另據大量研究顯示，當chemerin 濃度上升時，葡萄糖攝取率及AMPK 磷酸化水平可出現下降，表示chemerin 可誘導心肌細胞產生胰島素抵抗。

4 Chemerin與炎癥反應

Chemerin 有促炎和抗炎的雙重作用，經過眾多的實驗發現chemerin 在肥胖、卵巢癌、肺炎等疾病中高表達，因此其可能存在炎癥機制。機體在正常情況可不斷分泌 prechemerin，但機體發生酸中毒、缺氧、損傷或炎癥時，血管內皮細胞異常表達，進而導致一系列病理、生理改變，使抗凝、促凝、凝血因子、纖維蛋白溶解酶等水平上升，上述物質可加快prechemerin 活 化 轉 變 為chemerin，chemerin 具有抗炎、促炎的多重作用。Cash 等[18]通過研究證實，Chemerin 肽段具有抗炎特征，可在巨噬細胞、幼稚型樹突狀細胞或3T3-L1 脂肪細胞中高表達，其作為抗原遞呈細胞參與炎癥發生、抗炎、免疫反應等眾多環節。Lehrke M 等[19]對肥胖患者血漿Chemerin 表達水平和 IL-6、TNF-α、CRP 水平呈正相關，同時 IL-6、TNF-α 可增強Chemerin 表達，上述觀點同樣表示Chemerin 可能參與炎癥反應。

另外Chemerin 與其受體ChemR23 同樣具有一定的抗炎作用，Cash 等[18]通過研究發現，半胱氨酸蛋白酶對小鼠進行處理中，pro-chemerin對chemerin 可產生刺激作用，使其出現較強的抗炎特性。鼠chemerin14 肽濃度為10pmol 時可顯著抑制巨噬細胞，但無法緩解酵母多糖誘導的敲除CMKLR1 小鼠的腹膜炎，表示抗炎作用主要依靠CMKLR1。劉明等[19]研究發現，CRP 水平與chemerin 有相關性。Lehrke 等[20]通過對chemerin血清濃度和炎癥介質的關系研究發現，CRP、TNF-α、IL-6 水平越高，chemerin 濃度越高，且與具有血管保護作用的HDL-C 呈負相關。所以可通過研究糖代謝和炎癥的雙重途徑導致胰島素抵抗，另外chemerin 可誘發游離脂肪酸大量釋放從而加重IR。

5 Chemerin與血壓

Chemerin 可能成為新的血壓調節因子，Goralski 等[21]研究顯示，2 型糖尿病合并高血壓患者的血漿水平顯著高于2 型糖尿病未合并高血壓組和糖耐量正常組。另有研究顯示chemerin 和chemerin R 相結合后可起到活化細胞內抑制性G蛋白的目的，同時可抑制腺苷酸環化酶的活性，進而減少cAMP 聚集，對細胞內鈣離子釋放產生誘導，增加細胞內鈣離子濃度水平，誘發血管收縮[22]。同時chemerin 結構與和激肽原、抗菌肽相關，激活原蛋白水解產物為血管活性肽緩激肽，同時在腎臟中chemerin水平表達較高，腎臟對血壓有重要影響[23]。但目前對chemerin 在血壓調節中的分子機制尚未有定論，需今后深入研究。

綜上，chemerin 在肥胖、炎癥及胰島素抵抗中發揮關鍵作用，考慮其通過參與脂肪細胞代謝或者炎癥等機制對胰島素產生抑制作用，而原理并非獨立存在，是各種介質相互作用的結果。今后仍需進一步加深對chemerin 和胰島素抵制機制的研究，從而為高血壓、糖尿病等代謝類疾病的治療提供重要的干預靶點。

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