他汀類藥物治療糖尿病心肌病微血管病變的研究進展

吳獻賢 秦 瑋 張 勇

哈爾濱醫科大學藥理學教研室，黑龍江哈爾濱 150086

他汀類藥物治療糖尿病心肌病微血管病變的研究進展

吳獻賢 秦 瑋 張 勇▲

哈爾濱醫科大學藥理學教研室，黑龍江哈爾濱 150086

糖尿病心肌病是獨立于高血壓和冠狀動脈疾病的一類心臟功能異常病變，其發病機制并不十分清楚，糖脂代謝紊亂、氧化應激、細胞凋亡、微血管病變等都在其中發揮著重要作用。作為糖尿病的慢性并發癥之一，微血管病變能夠引起心肌缺血、缺氧，心肌細胞凋亡，心肌纖維化等心功能障礙，進而導致心肌肥厚和心衰的發生。微血管病變與心肌病變的發生具有直接關系，控制和改善微血管病變有利于糖尿病心肌病的治療。他汀類藥物是目前經典的降血脂藥物，而且在降低糖尿病患者的心血管事件發生率方面也起著積極作用。本文就微血管病變在糖尿病心肌病中的作用機制及他汀類藥物對微血管病變的防治作用做一概述，為糖尿病心肌病的治療提供新的依據。

糖尿病心肌病；微血管病變；他汀類藥物

微血管是由小動脈、毛細血管和小靜脈組成，作為心血管系統最小的功能單位，它在結構和細胞組成上都和大血管有很大的不同。與大血管向身體各個器官供應血液相比，微血管的特殊作用在于調節血壓和提供營養物質。和血管舒張相比，血管收縮并非血管生理和藥理方面的研究重點，但是血管收縮在微循環中起著一定的調節作用，主要體現在微血管前運動、微動脈反射和肌源性反應[1]。在糖尿病患者中，微血管病變的主要特征就是毛細血管基底膜的增厚，這種增厚能夠改變血管的功能，直接導致高血壓的發生，減弱傷口愈合能力，造成組織缺氧等。糖尿病的四大并發癥腎臟病變、視網膜病變、神經病變和心肌病變的發生都和微血管病變密切相關。Rubler等[2]于1972年首次發現糖尿病心肌病，后由Hamby等通過進一步研究首次提出糖尿病心肌病的概念[3]。他汀類藥物是目前使用最廣泛最基本的調脂藥物，其在糖尿病心血管并發癥中的預防作用也得到了越來越多的關注。雖然他汀類藥物對心血管病變的保護作用主要歸結于其降脂功能，但更多的研究表明[4-7]除降血脂外，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善內皮細胞功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊、抗心律失常等多效性。

1 糖尿病心肌病

糖尿病在心肌病是在心臟微血管病變、心肌代謝紊亂、心肌纖維化等基礎上引起心肌結構和功能異常，早期主要表現為舒張功能障礙，晚期則有可能引起心律失常和心衰等致死性疾病。糖尿病心肌病雖然較常發生，但在無癥狀的患者中這種病理過程卻不容易被發現。糖尿病心肌病是糖尿病最嚴重的并發癥之一，它是一種獨立的特異性心肌病變，雖表現為心肌肥厚和心肌纖維化，但并非由高血壓、冠心病和心臟瓣膜病所引起[8]。一直以來糖尿病引起的大血管病變是導致糖尿病心肌病的主要原因，但是越來越多的研究表明微血管病變也能夠影響心臟的結構及功能，有研究發現在糖尿病患者中，心臟出現微循環障礙的現象，主要表現為毛細血管增生、變厚，微血管瘤形成，微血管痙攣[9-10]。這些均可導致心肌慢性缺血和局部心肌細胞壞死，從而引起心肌纖維化和心功能不全，心肌缺血的原因可能是在病理性重塑過程中血管增生代償性不足。由此可見微血管病變在糖尿病引起的心肌病中發揮著重要的作用。

2 微血管病變在糖尿病心肌病中的作用機制

2.1 能量代謝紊亂

糖尿病是由于胰島素缺乏或胰島素抵抗引起的以高血糖為主要表現的慢性代謝性疾病。正常情況下胰島素能調節碳水化合物和脂類代謝，維持細胞穩態，但胰島素分泌異常或分泌功能障礙時將會對心肌和平滑肌組織產生廣泛性的損傷，包括血管活性激素分泌失衡，血管平滑肌代謝紊亂和內皮損傷。這些病理變化會導致心臟動脈和毛細血管基底膜變厚，從而引發心肌纖維化并導致血流減少。此外，胰島素可通過PI3K-Akt信號途徑誘導血管內皮生長因子（VEGF）的表達[11]，糖尿病中該信號途徑受損導致VEGF表達下降，VEGF的下調和毛細血管密度的減少、內皮細胞的凋亡及間質纖維化密切相關[12]。

高血糖癥在促進大血管病變的同時對微血管病變的發生和發展也起著很大的促進作用，微血管是高血糖作用的直接靶點，微血管損傷能導致并加劇糖尿病并發癥的產生。通過降血糖的方法來干預和治療大血管病變的結果并不理想，但是嚴格的血糖控制對微血管病變起到了一定的限制作用。目前相關實驗已經證明嚴格控制高血糖能夠減少微血管并發癥的發生和發展[13]。另有研究表明，糖尿病微血管并發癥不僅和血糖整體水平有關，還和血糖的波動幅度相關，控制血糖的波動幅度也可以在一定程度上控制微血管并發癥的發生和發展[14]。

除了高血糖之外，糖尿病患者的另一大典型改變為高血脂。脂肪酸和葡萄糖是心肌主要的兩大能源物質，葡萄糖利用障礙時，心肌細胞轉向為利用脂肪從而造成心肌損傷。研究發現在健康人群中，心肌細胞正常的收縮和舒張功能都有賴于葡萄糖的有氧氧化，但在糖尿病狀態下，心肌對葡萄糖的攝取明顯降低，心肌供能幾乎完全依賴于脂肪酸的氧化。游離脂肪酸的沉積對心臟的結構和功能造成了很大的損害，游離脂肪酸在心肌病發病機制中的重要作用有可能是激活NF-kB介導的炎性過程，繼而誘導了單核巨噬細胞的激活，增加了心臟小動脈和毛細血管的厚度從而促進了微血管病變的發生和發展。研究表明在慢性糖尿病患者中通過代謝性干預減弱游離脂肪酸的氧化增加葡萄糖的利用可對心臟功能起到改善作用[15]。孔全[16]在研究中對2型糖尿病患者的血糖、血脂和血壓進行了嚴格控制，結果發現這些干預性治療延緩了糖尿病患者中微血管病變的進展情況。綜上可見，能量代謝紊亂在微血管病變的發生和發展中起著始動性作用。

2.2 內皮功能障礙

內皮細胞作為血管的內層屏障能夠把循環血液和血管的平滑肌細胞區分開來，在保持心血管穩態方面起著重要作用。正常情況下內皮細胞能產生適量的血管收縮因子和舒張因子來維持血管的固有結構和功能，但在糖尿病狀態下，持續高水平的血糖可引起內皮細胞功能紊亂，導致血管通透性增加、白細胞向內皮細胞的粘附增多，進而導致微血管并發癥的發生和發展[17-18]，改變糖尿病中的代謝紊亂可以恢復內皮細胞的正常功能。在糖尿病心肌病的發生和發展過程中，高血糖誘導的內皮功能障礙和損傷是通過氧化應激和細胞信號途徑實現的，其中蛋白激酶C（PKC）和NF-kB的激活是誘發微血管病變發生的重要調控通路。

晚期糖基化終產物（advanced glycation end product，AGEs）是葡萄糖及其它還原糖與蛋白質、脂類以及核酸經非酶促糖基化反應后的終末產物。AGEs在糖尿病引起的微血管和大血管并發癥中都起著重要的作用，微血管病變和AGEs之間的關系已經在糖尿病腎病和腎小球硬化癥中被證實，AGEs和內皮細胞表面的AGEs受體（AGER）進行結合，誘導細胞粘附分子、組織因子、細胞因子和單核細胞趨化蛋白的表達，增加內皮細胞對大分子的通透性[19-20]。AGEs導致內皮細胞功能紊亂的主要作用機制包括增加活性氧自由基（ROS）的產生、激活炎癥相關信號通路、促進NO的降解、增加內皮素1（ET-1）的含量等[21-22]。AGEs的功能有細胞內效應和細胞外效應，細胞外效應主要是參與細胞外基質的形成，改變基質組成，增加基質的堅硬性。細胞內效應主要是干擾血管細胞內相關信號通路，激活內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞，促進血管相關病變的發生。由此可見糖尿病中微血管病變和AGEs的聚集及其導致的內皮功能障礙密切相關，減少AGEs的產生或者抑制其與AGER的結合可能為糖尿病心肌病中微血管并發癥的治療提供新的思路。

2.3 氧化應激水平增加

氧化應激水平的增加是糖尿病心肌病中的一大標志性事件，研究發現在糖尿病患者或糖尿病動物的血管系統中，和氧化應激有關的蛋白、脂類及DNA標志物的表達明顯增加[23-25]，ROS的產生是細胞對高水平葡萄糖應答的直接結果，高血糖對冠狀微血管內皮細胞的損害作用表現為促氧化酶類活性增加，抗氧化劑谷胱甘肽的產生減少，從而導致氧化應激水平增加。此外高血糖、高血脂、胰島素抵抗等代謝紊亂引起內皮細胞線粒體超氧化物的產生過剩，繼而激活五種和糖尿病微血管并發癥相關的途徑，即糖基化終末產物（AGEs）的形成增加、糖基化終末產物受體（RAGE）的表達增加、多元醇途徑、己糖胺途徑和蛋白激酶的激活，最終導致細胞內活性氧類物質（ROS）的產生增加[26]。氧化應激是糖尿病并發癥發生的共同基礎，PKC通路的激活在氧化應激的過程中起著重要的作用，研究表明在STZ誘導的糖尿病大鼠中給予PKCβ的選擇性抑制劑后，其氧化應激水平明顯減弱，左心肥厚和心臟功能失調得到明顯的改善[27]。正常情況下，人體內的氧化應激水平和抗氧化應激處在動態的平衡之中，但在糖尿病狀態下，這種平衡被打破。蘭麗珍等[28]對106例糖尿病患者進行研究，結果發現餐后血糖波動能夠觸發氧化應激的產生，加重微血管病變的發生和發展。

除了以上相關的機制外，糖尿病引起的心肌病變過程中神經體液系統的激活也會促進微血管病變的發生，高血糖會引發腎素-血管緊張素系統活化，合成血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）[29-30]，進而在NADH/NADPH氧化酶的幫助下合成ROS[31]。研究發現慢性糖尿病會增加去甲腎上腺素的攝取和釋放，導致心臟去甲腎上腺素含量上升，從而興奮交感神經[32]。兒茶酚胺分泌過多，會促使氧自由基以及胺色素、氨基孕激素等兒茶酚胺氧化產物的形成。這些變化會導致血管平滑肌內的鈣超載，誘發微血管病變、心肌缺血以及心功能紊亂。血管緊張素Ⅱ在誘導平滑肌細胞內鈣超載的同時能夠激活血管緊張素1型受體（AT1），促使心肌成纖維細胞產生并分泌轉化生長因子（TGFβ1），刺激心肌成纖維細胞增殖，引起膠原分泌的增多，導致心肌間質及血管周圍纖維化，心室肌僵硬而影響舒張功能，從而導致糖尿病心肌病的發生。

3 他汀類藥物對心肌微血管病變的治療作用

心肌微血管病變是導致糖尿病心肌病的主要原因之一，因此如何針對性選擇關鍵的分子靶點，改善由微血管病變引起的損傷是治療糖尿病心肌病的關鍵所在。有研究表明，GLP-1可改善糖尿病心肌微血管內皮細胞完整性和通透性對心肌微血管病變起到保護作用[33]。中藥大明膠囊能夠改善糖尿病大鼠中高血糖高血脂的狀態[34]，對糖尿病心肌病的發生有預防作用，但尚未有研究表明其和心肌微血管病變之間的關系。復方丹參丸可調整毛細血管通透性，通過擴張微血管和增加毛細血管床的開放而降低血管內壓，對糖尿病微血管并發癥的發生有確切的療效[35]，但是它對糖尿病心肌微血管病變的治療作用也有待進一步研究。

他汀類藥物（statins）是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是治療高膽固醇血癥的首選藥物，目前廣泛應用于臨床。他汀類藥物的基本作用機制是對HMG-CoA產生競爭性抑制，減少細胞內膽固醇合成，反饋性增加細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的數量和活性、使血清膽固醇清除增加、總膽固醇水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。盡管血清膽固醇的水平和很多心血管疾病的發生有著密切的聯系，但是他汀類藥物對心血管的保護作用并不僅是由于它們的降脂功能。

他汀類藥物對糖尿病及其并發癥的治療起著積極的作用，他汀類可通過激活AKT和PI3K信號通路刺激葡萄糖轉運體GLUT4的表達，增強細胞對葡萄糖的攝取，改善血糖水平。羅伐他汀可抑制TGF-β1的表達緩解糖尿病心肌病中的心肌纖維化現象[36]。阿托伐他汀可通過降低ACE（血管緊張素酶）/ACE2(血管緊張素酶2)的比例減弱糖尿病大鼠中心肌的不良重構[37]。此外研究表明他汀類藥物可改善內皮細胞的功能、增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，減少氧化應激反應、抵抗炎癥物質的產生[38-40]，從而降低微血管并發癥的形成。

他汀類藥物在改善血管內皮功能方面起著良好的作用[41-42]，其作用機制主要是通過上調eNOS的表達增加NO的生物合成和有效利用度，從而對內皮起到保護作用，他汀類藥物也可提高循環中內皮祖細胞（EPCs）的水平，加速其向內皮損傷部位的遷移，促進損傷內皮的修復。研究表明用雷帕霉素處理24h的心肌微血管內皮細胞，其增殖和遷移能力受到抑制，NO釋放減少，凋亡細胞及活性氧類物質的產生增加。但是在用雷帕霉素誘導之前，用辛伐他汀（simvastatin）處理過的心肌血管內皮細胞，上述現象則得到明顯的改善[43]。這表明在心肌微血管內皮細胞（CMECs）中，他汀類藥物可保護內皮細胞的功能，促進微血管生成，對微血管病變起到一定的防治作用。

除改善血管內皮功能外，他汀類藥物可減弱糖尿病引起的氧化應激。Takuya Shida對STZ誘導的糖尿病大鼠給予辛伐他汀進行處理，結果顯示，辛伐他汀不僅可以改變糖尿病大鼠的左心功能，而且能夠減弱心肌氧化性損傷，增加心臟毛細血管密度[44]。NF-kB是一種核轉錄因子，通過調控和微血管病變相關的細胞因子和信號通過而影響微血管病變的發生，于曉靜等[45]對糖尿病大鼠進行研究并采用阿托伐他汀進行干預，結果表明在糖尿病組心肌細胞中NF-kB表達增加，在給予阿托伐他汀干預后其表達又明顯下降。可見阿托伐他汀在減輕微血管病變器官的炎癥方面確實起著積極的作用。

此外臨床研究資料顯示他汀類藥物具有明顯的抗炎作用，其作用機制包括減弱炎癥細胞向斑塊內趨化和聚集、抑制巨噬細胞可溶性細胞間粘附分子及金屬蛋白酶的表達等，其中減少巨噬細胞和白細胞介素-6（IL-6）合成是主要機制。他汀類藥物可明顯上調過氧化物酶體增殖物受體（PPAR-α），從而抑制促炎性細胞因子白介素1（IL-1），白介素6（lL-6），環氧酶2（cyclooxygenase-2）的表達。研究表明在糖尿病患者中，阿托伐他汀可通過降低CRP的水平改變內皮依賴性血管舒張功能[46-47]，普伐他汀也有類似的作用，Bustos對兔動脈粥樣硬化進行研究，結果發現阿托伐他汀可減少血脂水平和斑塊面積，且在阿托伐他汀處理組中巨噬細胞浸潤現象幾乎被全部抑制，NK-kB的表達明顯降低[48]，這說明他汀類藥物在降血脂的同時確實起著獨立的抗炎作用。

綜上所述，他汀類藥物可通過改善內皮細胞功能，抑制炎癥反應，減弱氧化應激水平等對糖尿病心肌病的微血管病變起到積極的治療作用，進而預防糖尿病心肌病的發生和發展。他汀類藥物對心血管的保護作用不再只局限于其降血脂功能，越來越多的研究闡明了他汀類藥物對糖尿病心肌病的多重保護機制，隨著研究的進一步深入，他汀類藥物發生作用的機制將進一步明確，其在糖尿病微血管病變和糖尿病心肌病方面的應用會得到進一步拓展，他汀類藥物前景無限。

[1] Wiernsperger NF.In defense of microvascular constriction in diabetes[J].Clin Hemorheol Microcirc，2001， 25（2）：55-62.

[2] Rubler S，Dlugash J，Yuceoglu YZ，et al.Newtype of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis[J]. Am JCardiol，1972，30（6）：595-602.

[3] Asbun J，Villarreal FJ.The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2006，47（4）：693-700.

[4] Mihos CG，Santana O.Pleiotropic effects of the HMG-CoA reductase inhibitors[J].Int J Gen Med，2011，4：261-271.

[5] Shida T，Nozawa T，Sobajima M，et al.Fluvastatininduced reduction of oxidative stress ameliorates diabetic cardiomyopathy in association with improving coronary microvasculature[J].Heart Vessels，2014，29（4）：532-541.

[6] Stalker TJ，Lefer AM，Scalia R.A new HMG-CoA reductase inhibitor，rosuvastatin，exerts anti-inflammatory effects on the microvascular endothelium：the role of mevalonic acid[J].Br J Pharmacol，2001，133（3）：406-412.

[7] Moraes LA，Vaiyapuri S，Sasikumar P，et al.Antithrombotic actions of statins involve PECAM-1 signaling[J]. Blood，2013，122（18）：3188-3196.

[8] Aneja A，Tang WH，Bansilal S，et al.Diabetic cardiomyopathy：insights into pathogenesis，diagnostic challenges，and therapeutic options[J].Am J Med，2008，121（9）：748-757.

[9] Fischer VW，Barner HB，Leskiw ML.Capillary basal laminar thichness in diabetic human myocardium[J]. Diabetes，1979，28（8）：713-719.

[10] Factor SM，Okun EM，Minase T.Capillary microaneurysms in the human diabetic heart[J].N Engl J Med，1980，302（7）：384-388.

[11] He Z，Opland DM，Way KJ，et al.Regulation of vascular endothelial growth factor expression and vascularization in the myocardium by insulin receptor and PI3K/Akt pathways in insulin resistance and ischemia[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（4）：787-793.

[12] Yoon YS，Uchida S，Masuo O，et al.Progressive attenuation of myocardial vascular endothelial growth factor expression is a seminal event in diabetic cardiomyopathy：restoration of microvascularhomeostasis and recovery of cardiac function in diabetic cardiomyopathy after replenishment of local vascular endothelial growth factor[J].Circulation，2005，111（16）：2073-2085.

[13] Brown A，Reynolds LR，Bruemmer D.Intensive glycemic control and cardiovascular disease：an update[J]. Nat Rev Cardiol，2010，7（7）：369-375.

[14] 鄭煒，龍艷，蘇珂，等.血糖波動與糖尿病微血管病變的關系[J].廣東醫學，2011，32（23）：3097-3099.

[15] Schmitz FJ，Rosen P，Reinauer H.Improvement of myocardial function and metabolism in diabetic rats by the carnitine palmitoyl transferase inhibitor Etomoxir[J].Horm Metab Res，1995，27（12）：515-522.

[16] 孔全，游秀平.2型糖尿病多因素干預治療對微血管病變的影響[J].現代保健（醫學創新研究），2007，4（18）：50-51.

[17] Pigozzi F，Rizzo M，Fagnani F，et al.Endothelial (dys) function: the target of physical exercise for prevention and treatment of cardiovascular disease[J].J SportsMed Phys Fitness，2011，51（2）：260-267.

[18] Jansson PA.Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes[J].J Intern Med，2007， 262（2）：173-183.

[19] Goldin A，Beckman JA，Schmidt AM，et al.Advanced glycation end products：sparking the development of diabetic vascular injury[J].Circulation，2006，114（6）：597-605.

[20] Schalkwijk CG，Stehouwer CD.Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction[J]. Clin Sci （Lond），2005，109（2）：143-159.

[21] Liu J，Yan L，Niu R，et al.Protection effect of endomorphins on advanced glycation end products induced injury in endothelial cells[J].J Diabetes Res，2013（2013）：105，780.

[22] Zhuang X，Pang X，Zhang W，et al.Effects of zinc and manganese on advanced glycation end products（AGEs） formation and AGEs-mediated endothelial cell dysfunction[J].Life Sci，2012，90（3-4）：131-139.

[23] Haidara MA，Yassin HZ，Rateb M，et al.Role of oxidative stress in development of cardiovascular complications in diabetes mellitus[J].Curr Vasc Pharmacol，2006，4（3）：215-227.

[24] Ha H，Kim C，Son Y，et al.DNA damage in the kidneys of diabetic rats exhibiting microalbuminuria[J]. Free Radic Biol Med，1994，16（2）：271-274.

[25] Oberley LW.Free radicals and diabetes[J].Free Radic Biol Med，1988，5（2）：113-124.

[26] Giacco F，Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications[J].Circ Res，2010，107（9）：1058-1070.

[27] Liu Y，Lei S，Gao X，et al.PKCbeta inhibition with ruboxistaurin reduces oxidative stress and attenuates left ventricular hypertrophy and dysfunction in rats with streptozotocin-induced diabetes[J].Clin Sci（Lond），2012，122（4）：161-173.

[28] 蘭麗珍，弓軍勝，譚芳.急性血糖波動加劇氧化應激引起糖尿病微血管并發癥的研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11（6）：678-680.

[29] Fiordaliso F，Li B，Latini R，et al.Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats in angiotensin II-dependent[J].Lab Invest，2000，80（4）：513-527.

[30] Kajstura J，Fiordaliso F，Andreoli AM，et al.IGF-1 overexpression inhibits the development of diabetic cardiomyopathy and angiotensin II-mediated oxidative stress[J].Diabetes，2001，50（6）：1414-1424.

[31] Lang D，Mosfer SI，Shakesby A，et al.Coronary microvascular endothelial cell redox state in left ventricular hypertrophy：the role of angiotensin II[J].Circ Res，2000，86（4）：463-469.

[32] Akiyama N，Okumura K，Watanabe Y，et al.Altered acetylcholine and norepinephrine concentrations in diabetic rat hearts.Role of parasympathetic nervous system in diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes， 1989，38（2）：231-236.

[33] 王東娟，曹豐，王海昌，等.胰高血糖素樣肽-1對糖尿病心肌微血管的保護作用及機制研究[J].嶺南心血管病雜志，2012（增刊）：216-217.

[34] 鐘鑫，艾靜，王寧，等.中藥大明膠囊對2型糖尿病大鼠空腹血糖作用的研究[J].哈爾濱醫科大學學報，2004， 38（6）：496-498.

[35] 楊吉林.復方丹參滴丸對2型糖尿病微血管并發癥血液流變學及血脂的臨床觀察[J].世界中西醫結合雜志，2007，2（10）：598-599.

[36] Ma YX，Li WH，Xie Q.Rosuvastatin inhibits TGF-beta1 expression and alleviates myocardial fibrosis in diabetic rats[J].Pharmazie，2013，68（5）：355-358.

[37] Aguilar C，Ventura F，Rodriguez-Delfin L.Atorvastatin induced increase in homologous angiotensin I converting enzyme (ACE2) mRNA is associated to decreased fibrosis and decreased left ventricular hypertrophy in a rat modelof diabetic cardiomyopathy[J].Rev Peru Med Exp Salud Publica，2011，28（2）：264-272.

[38] Danesh FR，Kanwar YS.Modulatory effects of HMG-CoA reductase inhibitorsin diabetic microangiopathy[J].FASEB J，2004，18（7）：805-815.

[39] Katsiki N，Athyros VG，Karagiannis A，et al.The Role of Statins in the Treatmentof Type 2 Diabetes Mellitus：an Update[J].Curr Pharm Des，2014，20（22）：3665-3674.

[40] Rosati E，Aracri N，Bottone A，et al.Statine and endothelium dysfunction indiabetes[J].Minerva Cardioangiol，2002，50（1）：63-68.

[41] Margaritis M，Channon KM，Antoniades C.Statins as regulators of redox state in the vascular endothelium：beyond lipid lowering[J].Antioxid Redox signal，2014，20（8）：1198-1215.

[42] Gelosa P，Cimino M，Pignieri A，et al.The role of HMGCoA reductase inhibition in endothelial dysfunction and inflammation[J].Vasc Health Risk Manag，2007，3（5）：567-577.

[43] Pan Q，Xie X，Guo Y，et al.Simvastatin promotes cardiac microvascular endothelial cells proliferation，migration and survival by phosphorylation of p70 S6K and FoxO3a[J].Cell Biol Int，2014，38（5）：599-609.

[44] Tsubouchi H，Inoguchi T，Sonta T，et al.Statin attenuates high glucose-induced and diabetes-induced oxidative stress in vitro and in vivo evaluated by electron spin resonance measurement[J].Free Radic Biol Med，2005，39（4）：444-452.

[45] 于曉靜，王曉梅，隋淼，等.阿托伐他汀對糖尿病大鼠微血管病變靶組織NF-κB表達研究[J].中國保健營養，2013，14（4）：54-55.

[46] Economides PA，Caselli A，Tiani E， et al.The effects of atorvastatin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（2）：740-747.

[47] Tan KC，Chow WS，Tam SC，et al.Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（2）：563-568.

[48] Bustos C，Hernandez-Presa，MAOrtego M,et al. HMGCoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis[J].J.Am. Coll.Cardiol.1998，32（7）：2057-2064.

Effects of statins intervention on microangiopathy of diabetic cardiomyopathy

WU Xianxian QIN Wei ZHANG Yong
Department of Pharmacology,Harbin Medical University,Harbin 150086,China

Diabetic cardiomyopathy is identified as cardiac dysfunction independently of hypertension and coronary artery disease.The mechanism of diabetic cardiomyopathy is complex,of which energy metabolic dysfunction,oxidative stress,cell apoptosis and microangiopathy play important roles.As a chronic complication of diabetes,microangiopathy can result in abnormal cardiac performance such as cardiac ischemia,hypoxia,cardiac fibrosis and so on.Thus it contributes to the occurrence of hypertrophy and heart failure.So control and amelioration of microangiopathy has potential clinical significance on the prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy.Statins is one of the most classic and effective cholesterol-lowering drugs,besides the effect on serum lipid,Statins have certain prevention and cure function for cardiovascular disease.In this paper,we discuss the mechanism of microangiopathy in diabetic cardiomyopathy and statins for prevention of microangiopathy,which provides a new basis for the treatment of diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy;Microangiopathy;Statins

R285

A

2095-0616（2015）07-29-06

2015-01-11）

國家自然科學基金資助項目（81270042）。▲