自身免疫性胰腺炎研究進(jìn)展

自身免疫性胰腺炎研究進(jìn)展

柳思琪1，李天龍2，李田田1，金珍婧1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 急救醫(yī)學(xué)科)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，以阻塞性黃疸、胰腺腫大伴胰管狹窄、淋巴漿細(xì)胞浸潤及纖維化為主要特點(diǎn)，是一種對激素治療敏感的胰腺良性病變。最新AIP國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC)[1]將AIP分為兩個亞型。其中1型相對常見，病灶以IgG4 陽性細(xì)胞浸潤為主要特點(diǎn)，累及胰腺本身及外周多個器官，為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic clerosing pancreatitis,LPSP)；2型是特發(fā)導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP)，它很少有IgG4陽性細(xì)胞浸潤，臨床診斷比較困難[2]。如今，隨著人們對該病認(rèn)識程度的加深及相關(guān)檢測技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)AIP有時(shí)很難與胰腺癌、膽管癌等疾病鑒別，以至于部分病例被誤診，進(jìn)而被給予不必要的手術(shù)治療。因此，本文就AIP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及血清學(xué)特點(diǎn)作一綜述，并重點(diǎn)闡述近年來有關(guān)AIP的診療進(jìn)展。

1發(fā)病機(jī)制

1.1　免疫機(jī)制

在體液免疫方面，研究表明AIP的發(fā)生與自身抗體密切相關(guān)[3]。主要表現(xiàn)在：①大多數(shù)AIP患者具有高球蛋白血癥，血清IgG4水平高，但具體作用機(jī)制尚不清楚；②I型與II型碳酸酐酶抗體陽性時(shí)可促進(jìn)胰腺損害，尤其后者作用更加顯著，其特異性高，當(dāng)與IgG4同時(shí)升高時(shí)，對AIP具有診斷價(jià)值；③另有文獻(xiàn)報(bào)道稱乳鐵蛋白抗體、淀粉酶α-2A抗體等均是與AIP相關(guān)的非特異性抗體[4,5]。

在細(xì)胞免疫方面，在AIP患者的胰腺組織及外周血中均可以發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞顯著增多。CD4+T淋巴細(xì)胞分Th1和Th2，Th1產(chǎn)生IL-2、INF-γ、TNF-β等細(xì)胞因子，而Th2產(chǎn)生IL-4、5、6、10、13等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子均可以促進(jìn)細(xì)胞免疫及變態(tài)反應(yīng)。

1.2　基因突變

Ota等人[6]發(fā)現(xiàn)DRB1*0405-DQB1*0401和HLA-I類基因C3-2-11近端的ABCF1是AIP的易感基因。而在后期研究中，他還提出鉀離子相關(guān)電壓閥門通道混合器亞家族成員3基因可能與AIP的發(fā)生具有一定相關(guān)性，它可能是通過直接參與調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病而發(fā)揮作用[7]。另有研究認(rèn)為，受體樣3基因(FcRL3)多態(tài)性、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)信號調(diào)節(jié)缺失與AIP的發(fā)病也有關(guān)[8,9]。

1.3　感染

有研究指出幽門螺桿菌(helico-bacter pylori,Hp)參與AIP發(fā)病的機(jī)制可能是通過分子模擬來發(fā)揮作用，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡[10]。但是Jesnowski等人[11]在AIP患者胰腺組織和胰液中并未發(fā)現(xiàn)Hp。Hp感染是否是AIP的誘因，以及在AIP發(fā)病時(shí)是否存在其它感染誘因尚需更多研究去證實(shí)。

2臨床表現(xiàn)

AIP的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，且缺乏特異性，單純從癥狀學(xué)上做出印象診斷非常困難。它在胰腺主要表現(xiàn)為胰腺腫大或腫塊、慢性或反復(fù)發(fā)作性腹痛，可伴有除胰腺外，其它多個臟器發(fā)生的不同程度的功能損害，如膽道、腎臟、甲狀腺、肺、腹膜后、前列腺及縱膈淋巴結(jié)等[12,13]，常容易誤診為干燥綜合征、腹膜后纖維化、縱膈腺病或腎小管腎炎，其中最常累及的是膽道，表現(xiàn)為進(jìn)行性或間歇性阻塞性黃疸。

AIP與其它疾病也有一定關(guān)系，報(bào)道稱在AIP患者中糖尿病發(fā)病率高達(dá)50%[14]，并且它與炎癥性腸病的發(fā)病關(guān)系十分密切[15]。最近發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)性AIP可伴發(fā)米古利茲病(Mikulicz’s disease,MD)，該病是一種以淋巴細(xì)胞浸潤并取代腺泡為特點(diǎn)，累及唾液腺、淚腺的自身免疫性疾病[16]。

3血清學(xué)特點(diǎn)

1型AIP患者的血清以γ球蛋白、IgG及其亞型水平升高為主要特點(diǎn)，可伴有抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶抗體、類風(fēng)濕因子、抗核抗體及抗平滑肌抗體陽性。其中血清IgG4水平升高是目前最有價(jià)值的診斷標(biāo)志物[17]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)將血清學(xué)IgG4水平以1.35g/L為臨界值，診斷AIP的敏感性和特異性分別為92%和98%[18]，這與Hamano等人[19]的研究結(jié)論基本一致。同期另一項(xiàng)研究則認(rèn)為聯(lián)合檢測IgG和IgG4較單獨(dú)檢測IgG4更能提高診斷AIP的敏感性，但特異性無明顯升高[20。然而，由于檢測血清IgG4的設(shè)備要求較高，限制了其臨床普及率，并且有人認(rèn)為IgG4可參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，因此在利用血清IgG4來輔助診斷AIP時(shí)需首先排除過敏性疾病。對于2型AIP的特征性血清學(xué)標(biāo)記物，目前尚缺乏有關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

4影像學(xué)特點(diǎn)

在CT上，典型的AIP多表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)彌漫性或局灶性腫大、增粗，很少見到有液化、壞死、囊變、脂肪變性等局限性低密度區(qū)，也沒有出血、鈣化等局限性高密度區(qū)。在MRI上則表現(xiàn)為胰腺彌漫性或局限性腫大，在非抑脂T1WI 上病變部分呈低信號；在抑脂T1WI上病變部分信號欠均勻，可見周圍假包膜結(jié)構(gòu)，較胰腺信號高；在T2WI上假包膜表現(xiàn)為低信號，部分患者可伴膽管擴(kuò)張。而行MRCP時(shí)，可見主胰管呈彌漫性或節(jié)段性狹窄，近端胰管輕度擴(kuò)張及膽總管胰腺段變細(xì)，其以上肝外膽管則有不同程度的擴(kuò)張、肝門部膽管或膽總管及膽囊管壁增厚。

不同階段AIP在影像學(xué)上的表現(xiàn)不同。通常在形態(tài)學(xué)上將其分為彌漫型和局灶型，一般認(rèn)為前者是由后者發(fā)展而來。國內(nèi)有學(xué)者通過分析AIP與小胰腺癌在CT、MRCP影像學(xué)征象上的差異，發(fā)現(xiàn)彌漫型AIP的影像學(xué)改變具有特異性，與小胰腺癌容易鑒別診斷；但局灶型AIP與小胰腺癌鑒別診斷價(jià)值有限。因此，他們認(rèn)為如果患者對激素治療無效，則應(yīng)高度懷疑胰腺癌的可能[21]。

5內(nèi)鏡特點(diǎn)

AIP在ERCP下表現(xiàn)為主胰管彌漫性狹窄或節(jié)段性狹窄，呈直角形的側(cè)枝胰管消失，上段或鄰近胰管顯著擴(kuò)張[22]。當(dāng)膽管受累時(shí)，近端肝內(nèi)外膽管可不同程度擴(kuò)張。一項(xiàng)最新的多中心研究指出，在ERCP下AIP具有四大特點(diǎn)：a.大于1/3胰管長度的胰管狹窄；b.少有狹窄段以遠(yuǎn)胰管明顯擴(kuò)張的征象；c.多處狹窄；d.狹窄段以遠(yuǎn)胰管可有側(cè)枝形成[23]。

AIP在超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)下表現(xiàn)為彌漫性腫大的胰腺呈現(xiàn)低回聲改變，同時(shí)可見膽管壁增厚，但這些在診斷AIP方面均不具備特異性。EUS的優(yōu)勢在于它不僅能夠觀察胰腺實(shí)質(zhì)及胰管病變，還可以進(jìn)行組織活檢，研究證明超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)下細(xì)針穿刺獲取的胰腺標(biāo)本對于AIP的組織學(xué)分析起到?jīng)Q定性作用，盡管診斷率偏低，但可幫助不具有典型AIP表現(xiàn)的患者免除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[24,25]。

6診斷

從AIP發(fā)展歷史來看，最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2002年由日本學(xué)者提出的JPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]。但它被提出之后，人們在臨床實(shí)踐中逐漸發(fā)現(xiàn)其敏感性較差，并不能涵蓋所有的AIP，如局灶性胰腺炎的AIP。因此，2006年韓國與美國相繼提出了各自的標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，但均因各自研究中所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和研究人群不一樣，限制了本身的推廣。2008年日本和韓國共同推出了AIP的亞洲標(biāo)準(zhǔn)[29]，該標(biāo)準(zhǔn)是在征詢歐美同意的前提下經(jīng)過反復(fù)協(xié)商制定而成，主要包括影像學(xué)、血清學(xué)和組織學(xué)三個方面。但以上這幾個標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的局限性，而且隨著人們對AIP研究、認(rèn)識的加深，臨床上更需要一個統(tǒng)一的、規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此，2010年國際胰腺病協(xié)會專家通過綜合多個診斷標(biāo)準(zhǔn)制定了第一個全球統(tǒng)一的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)--ICDC，首次對1型、2型AIP分別從影像學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)、其他器官受累程度及對激素的治療反應(yīng)5個方面進(jìn)行了描述，其中重點(diǎn)在血清學(xué)方面強(qiáng)調(diào)了IgG4水平對診斷AIP的影響。但I(xiàn)CDC 標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性和操作困難限制了它在臨床上的應(yīng)用，并且2型 AIP 在亞洲比較罕見。因此，2011年日本胰腺協(xié)會依據(jù)ICDC中1型AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修訂的JPS2011標(biāo)準(zhǔn)[30]。具體內(nèi)容除上述5個方面外，JPS2011還重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了：①ERCP的廣泛應(yīng)用可提高對胰腺導(dǎo)管情況的評估，可將胰腺的影像學(xué)特征分為胰腺實(shí)質(zhì)及胰腺導(dǎo)管兩方面；②血清學(xué)標(biāo)志物不再包含γ球蛋白及IgG，而只有IgG4；③胰腺外受累器官包括硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎及腹膜后纖維化。

Tabata等人[31]為評價(jià)當(dāng)前不同AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，通過對一項(xiàng)大樣本臨床資料進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)在JPS、亞洲標(biāo)準(zhǔn)、ICDC、JPS2011中AIP的診斷特異性分別為87%、95%、95%、95%。可見，ICDC標(biāo)準(zhǔn)的特異性仍然較高，我們可以在ICDC的基礎(chǔ)上，依據(jù)中國國情，制定出符合中國人自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這可能是一項(xiàng)比較艱巨的任務(wù)。

7治療

7.1　糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是AIP患者的首選治療方法。它不僅可以改善胰腺本身的病變，還可以改善胰腺外受累器官的癥狀。但具體治療劑量目前尚未統(tǒng)一，并且仍有部分患者容易復(fù)發(fā)。Kamisawa 等人[32]通過對日本17個醫(yī)學(xué)中心、共563例確診為AIP的患者使用激素治療后的效果進(jìn)行分析，結(jié)果表明患者出院后的平均復(fù)發(fā)率達(dá)6%-26%。其中1型較高，在治療后6-12月的平均復(fù)發(fā)率為30%-50%[33]。

7.2　免疫抑制劑

臨床上應(yīng)用免疫抑制劑治療AIP尚處于探索階段。Maire等人[34]觀察對使用激素治療后復(fù)發(fā)或不敏感的AIP患者應(yīng)用硫唑嘌呤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者癥狀均獲得緩解，并且無不良反應(yīng)。而Schwaiger等人[35]應(yīng)用環(huán)孢素A、雷帕霉素治療AIP，發(fā)現(xiàn)療效均優(yōu)于硫唑嘌呤。但類似的有關(guān)文獻(xiàn)不多，目前免疫抑制劑主要用于對激素治療無效或是存在禁忌癥的AIP患者，對于它能否作為一線用藥，以及治療的安全性、具體用法等仍有待進(jìn)一步研究。

7.3　其他

Hart等人[36]對12例因激素、免疫抑制劑不耐受或無效的AIP 患者應(yīng)用利妥昔單抗，其中10例完全緩解，且未見明顯毒副作用。利妥昔單抗為一種生物制劑，目前缺乏大樣本的臨床研究證據(jù)支持該藥可廣泛應(yīng)用于治療AIP，但其前景仍值得期待。另外，有研究稱硼替佐米具有特殊的漿細(xì)胞毒性，并推測可用于治療IgG4相關(guān)性疾病[37]，但目前并沒有見到有報(bào)道將其用于治療AIP。Tsubakio等人[38]發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可較好地治療AIP，但其研究中樣本量較小，需要進(jìn)一步研究。最后，對于部分難以與胰腺癌相鑒別的AIP患者而言，若病情較重，也可考慮選擇手術(shù)治療。

8結(jié)語

AIP是一種免疫介導(dǎo)的特殊類型的慢性胰腺炎，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一，不典型AIP在影像學(xué)上很難與胰腺癌相鑒別，尤其是局灶型AIP，給臨床診斷帶來了很大的困難。治療上，AIP對激素比較敏感，但治療劑量目前尚未統(tǒng)一，且治療后仍容易復(fù)發(fā)。其他治療，如利妥昔單抗、硼替佐米、熊去氧膽酸等，臨床上缺乏有力證據(jù)。因此，如何針對不同類型患者選擇最佳治療方案，以減少該病復(fù)發(fā)及病死率，仍然是目前亟需解決的問題。

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收稿日期：(2014-05-25)

作者簡介：柳思琪(1988-)，女，吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科碩士研究生在讀，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治的研究。

文章編號：1007-4287(2015)01-0156-04

通訊作者*

基金項(xiàng)目：吉林省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助課題(201016161)