口腔局部麻醉藥物研究進展

李聞濤，許曉煒，王韻晴，陳敏

（1.陜西省醫療器械檢測中心，陜西西安710075；2.西安楊森制藥有限公司，陜西西安710043）

口腔局部麻醉藥物研究進展

李聞濤1，許曉煒2，王韻晴1，陳敏1

（1.陜西省醫療器械檢測中心，陜西西安710075；2.西安楊森制藥有限公司，陜西西安710043）

目的為研發和臨床使用口腔局部麻醉藥物提供參考。方法綜述國內外相關研究文獻，根據麻醉效力對11種口腔局部麻醉藥物進行分類，分別論述其理化性質及臨床使用特點。結果與結論口腔局部麻醉藥物種類多、藥效差異大，臨床使用時應根據用藥對象、用藥部位及具體用途慎重選用。

口腔；局部麻醉藥物；麻醉效力；進展

口腔麻醉藥是一種局部麻醉藥物（簡稱局麻藥），即以適當的濃度、局部應用于神經系統后能可逆地阻斷神經沖動傳導的藥物。它可作用于神經系統的任何部位及各種神經纖維，使其支配區域的感覺和運動神經受到影響，即患者在保持神智清醒下疼痛消失而其他感覺依然存在的狀態。由于其作用可逆，故作用結束后，神經功能可完全恢復，對神經纖維和組織均無損傷［1］。局麻藥物化學結構上的共同點通常為1個親水性胺基和1個芳酯性芳香基團通過1個中間鏈相接，中間鏈可分為酯鏈（—CO—）和酰胺鏈（—CONH—），具有酯鏈結構的稱為酯類局麻藥，如普魯卡因、地卡因等；具有酰胺鏈的稱為酰胺類局麻藥，如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因等［2］。此外，臨床根據局麻藥的麻醉性能，又可將其歸納為3類：短效局麻藥，麻醉效能弱和作用時間短（如普魯卡因和氯普魯卡因等）；中效局麻藥，麻醉效能和作用時間均為中等（如利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因等）；長效局麻藥，麻醉效能強而作用時間長（如地卡因、布比卡因、羅哌卡因、依替卡因等）。各局麻藥除了在起效時間和持續時間上有明顯不同外，在藥代動力學和致變態反應等特性方面也有明顯不同。

1 短效局麻藥

1.1 普魯卡因

普魯卡因又名奴佛卡因，是第1代合成的酯類局麻醉藥，屬短效類。相對分子質量為236，p K a值為8.9，局部注射后迅速產生麻醉作用，起效時間5min，持續時間一般為45～60min。其安全劑量為100mg，對神經毒性小、無刺激性。但由于該藥在生理pH范圍內呈高離解狀態，故其穿透和擴散能力很差，不適用于浸潤麻醉，但可從注射部位迅速吸收。普魯卡因具有擴張血管的作用，麻醉時間較短，故需要與血管收縮劑（常用為腎上腺素）一起使用，以延長麻醉時間。Kasaba等［3］通過比較多種麻醉藥物對增殖的神經原細胞及神經突觸的破壞性，發現普魯卡因與甲哌卡因的毒性最小，其次為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因。但普魯卡因有一定的過敏反應，麻醉前應先行皮膚過敏試驗，目前臨床已很少使用。

1.2 氯普魯卡因

1952年，鹽酸氯普魯卡因在美國應用于臨床，其化學名稱為4-胺基-2-氯苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯鹽酸鹽，相對分子質量為271，p K a值為8.7。它是在普魯卡因的對氨基苯甲酸的2位上用氯原子取代而產生的。經試驗和臨床證實，其不良反應小，麻醉效能穩定，起效時間更快，麻醉效力比普魯卡因強2倍，代謝速率為普魯卡因的5倍，不良反應為普魯卡因的50%，多用于浸潤麻醉和神經阻滯麻醉［4］。

2 中效局麻藥

2.1 利多卡因

利多卡因又名賽羅卡因，是1943年由Loefgren和Lundquist合成的第1代酰胺類局麻藥［5］，屬中效類。其相對分子質量為234，p K a值為7.8，分配系數（相對脂溶性）為1.0，血漿蛋白結合率為65%，平均吸收率為1.0，起效時間為3min，麻醉持續時間為90～120min，毒性較普魯卡因大，安全劑量為80mg，成癮性較低，臨床很少有過敏反應的報道。

利多卡因麻醉效果好，不需做皮膚過敏試驗，現在口腔拔牙中已取代普魯卡因作為臨床應用的局麻藥。但與普魯卡因類似，利多卡因也具有血管擴張的作用，需與血管收縮劑合用；利多卡因以肝臟內代謝為主，故嚴重肝病患者應慎用此藥。此外，利多卡因還具有迅速而安全的抗室性心律失常作用，是心律失常者首選的局麻用藥［6］。

利多卡因注射后，組織分布快而廣，藥物從局部消除約需2 h。頭面部血液循環豐富，拔牙時手術操作出血較多，而拔牙創口不能嚴密縫合，為減少術中出血量，常規在利多卡因局麻藥中加入腎上腺素來減少術中滲血，保持術中術野清楚，但在臨床配藥操作過程中極易造成二次污染，故利多卡因在臨床應用中仍不十分理想。

2.2 甲哌卡因

甲哌卡因又名卡波卡因，屬酰胺類中效局麻藥，性質穩定，p K a值為7.7，起效時間快，一般為2min，麻醉時間可達120min。與利多卡因相比，甲哌卡因在化學結構、麻醉效果和毒性上與利多卡因類似，但起效速度更快，麻醉效果更強，在體內更易降解，且毒性及不良反應較小。但不同的是，甲哌卡因不具有血管擴張的作用，故不用加入血管收縮劑，就能維持較長的麻醉時間。該藥對心血管的不良反應少，適用于高血壓及無法使用血管收縮劑的患者［7］。

目前，國內使用的甲哌卡因是由法國賽特多公司生產、商品名為斯康杜尼（鹽酸甲哌卡因/腎上腺素注射液），為口腔臨床專用的麻醉藥，主要成分為2%鹽酸甲哌卡因和1∶100 000腎上腺素，規格為每支1.8mL，在國外已有40多年的使用歷史。斯康杜尼局部浸潤麻醉用于正畸拔除上下前磨牙的麻醉效果，好于利多卡因局部浸潤麻醉和局部神經阻滯麻醉，是較理想的口腔專用局麻藥物，可應用于下頜前磨牙的牙體預備、牙髓治療和牙槽外科手術等口腔治療。邢曉艷等［8］對58例急慢性牙髓炎患者注射斯康杜尼麻醉效果進行了評價，僅1例患者出現即刻惡心、嘔吐癥狀，但患者自述近日來身體不適，睡眠及飲食欠佳。

2.3 丙胺卡因

丙胺卡因又名瑞波羅卡因，是酰胺類中效局麻藥，呈針狀結晶，熔點37～38℃，沸點159～162℃（0.133 kPa），折光率（nD20）1.529 9。其鹽酸鹽為白色結晶性粉末，熔點167～168℃，易溶于水和乙醇，略溶于氯仿。味酸澀苦，無臭；化學性質非常穩定，p K a值為7.9，作用強度約為普魯卡因的2倍，起效時間快（約5min），持續時間較長（約1.5～2 h），與利多卡因類似；但其吸收較慢，代謝較快，毒性比利多卡因小，約為其40%。此藥在肝中迅速代謝，部分被酰胺酶分解。成人安全劑量為400mg，其用量在600mg內不會出現高鐵血紅蛋白；注射量超過600mg時，有時因代謝快而引起高鐵血紅蛋白血癥。血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白不是丙胺卡因自身的原因，而是其降解產物所致。用藥后高鐵血紅蛋白可引起紫紺，其程度因人而異，通常在24 h內自行消失。如無嚴重貧血或循環系統疾病，這種變化無臨床意義。先天性或后天性高鐵血紅蛋白血癥患者禁用此藥。本品的血管舒張作用較小，使用時無需加腎上腺素，故適用于腎上腺素禁忌者，如老年人、高血壓、心血管疾病、甲亢、糖尿病等患者。一般來說，其不加腎上腺素的時效與利多卡因加腎上腺素相同，故對禁忌用腎上腺素者有特殊優點。其可用于表面麻醉、浸潤麻醉、區域神經阻滯、硬膜外麻醉與脊髓麻醉等。

3 長效局麻藥

3.1 地卡因

地卡因又名丁卡因，是臨床常用的酯類長效麻醉藥，化學結構是在普魯卡因的苯環上加1個丁基，使其脂溶性增加100倍，蛋白結合率也增加10多倍；p K a值為8.5，起效時間為10～15min，時效可長達3 h以上；易溶于水，對黏膜穿透力強，作用迅速，可做表面麻醉；麻醉效力極強，是普魯卡因的16倍；毒性大，是普魯卡因的10～20倍，用時需謹慎。地卡因最初也用于浸潤和傳導麻醉，后因其毒性高、穿透力強，只作為黏膜麻醉劑使用，用于松動牙齒及乳牙的拔除。近來有報道，用棉球蘸取2%丁卡因0.1mL，封入牙髓腔內20～25min行局部麻醉，對失活不全的根髓麻醉取得了93.75%的有效率［9］。

3.2 布比卡因

布比卡因又名丁吡卡因或馬卡因，是臨床常用的酰胺類長效局麻藥。其相對分子質量為288，p K a值為8.1，分配系數（相對脂溶性）為10.0，血漿蛋白結合率為95%，平均吸收率為3.3。麻醉效力比利多卡因強約4倍，持續時間可達6 h以上，具有局部浸潤好、麻醉時間長、麻醉后恢復快的特點，但其中樞神經和心臟毒性不容忽視。布比卡因無明顯的血管舒張作用，故在藥液中加入了腎上腺素使吸收減慢，但作用時效延長有限，多用于神經阻滯、硬膜外阻滯，局部浸潤麻醉較少應用。

3.3 羅哌卡因

羅哌卡因（商品名耐樂品，阿斯利康制藥公司）是一種新型酰胺類長效局麻藥，相對分子質量為274，p K a值為8.0，分配系數［10］（相對脂溶性）為2.9，血漿蛋白結合率為94%，平均吸收率為1.8；麻醉起效時間小于4min，麻醉持續時間長，可達9～11 h以上，故羅哌卡因很少用于口腔內局部麻醉。羅哌卡因對心血管系統的毒性很小，與布比卡因相比，羅哌卡因的麻醉效果好、毒性低，且其清除率較布比卡因高，有利于減輕全身毒性，故臨床應用安全性更高。

藥效學特點：離體動物試驗顯示，低濃度羅哌卡因（25～50μmol/L）較易阻滯Aδ和C纖維，且較同濃度的丁吡卡因藥效強；中樞神經毒性與麻醉效能直接相關，同等劑量的羅哌卡因和丁吡卡因均有致驚厥作用，其大鼠致死量比為2∶1；對心肌的抑制作用介于丁吡卡因和利多卡因之間。

藥代動力學特點：靜脈用藥后，血漿濃度降低速率較丁吡卡因快。羅哌卡因和丁吡卡因的平均清除率分別為（41.1±8.2）mL/（kg·min）和（32.3±4.8）mL/（kg·min）。硬膜外用藥后羅哌卡因的靜脈血藥峰值濃度高于丁吡卡因，靜脈注射羅哌卡因后的清除半衰期為（111±62）min，明顯短于丁吡卡因，故毒性也弱于丁吡卡因［11］。

羅哌卡因在血漿中主要與αl-酸糖蛋白結合，血漿蛋白結合率平均為（94±1）%，穩態分布容積為（59±7）L，低于布比卡因的73L。健康志愿者靜注羅哌卡因之后的清除率為（0.72±0.16）L/min，高于布比卡因的0.58 L/min。

羅哌卡因作為一種新型局麻藥，其主要優點為高濃度時低毒性（中樞神經系統和心臟），故可采用高濃度提供有效、安全的手術麻醉；低濃度時，感覺和運動阻滯的分離較好，使用低劑量羅哌卡因時可提供有效的止痛并達到最小程度的運動阻滯。羅哌卡因較等量的布比卡因，心律失常的發生率低，對心臟抑制作用小，使得低濃度羅哌卡因在術后鎮痛方面應用前景廣闊［12］。

3.4 依替卡因

依替卡因又名衣鐵卡因，是一種酰胺類長效局麻藥，常用其鹽酸鹽，為白色結晶性粉末，易溶于水，p K a值為7.74；是利多卡因的衍生物，即在利多卡因的結構上加1個甲基和乙基，因此使其與蛋白結合力增加50%，脂溶性也增加50%；麻醉起效時間與利多卡因相近（約4min），持續時間長約為利多卡因的2～3倍（約3～4 h）。它不用于脊髓麻醉，但可用于硬膜外麻醉和各種類型的浸潤麻醉和區域麻醉，血漿蛋白結合率為85%。其化學結構與利多卡因、丙胺卡因類似，作用強度為利多卡因的4倍，而毒性為后者的2倍，故有較高的麻醉指數，脂溶性強。其藥理特性為對運動神經阻滯顯著，便于手術操作，尤其適用于對運動神經阻滯要求高的麻醉。

4 其他局麻藥

4.1 阿替卡因

阿替卡因（商品名碧蘭麻，法國碧蘭公司）于20世紀80年代起開始應用于歐洲，2000年開始被美國食品藥物管理局批準在美國使用，是一種新型酰胺類局麻藥，近年來國內有多家口腔專科醫院及綜合醫院口腔科開始使用［13］。其p K a值為7.9，與血漿蛋白的結合率為70%～95%，起效時間快，4 min以內即起效，持續時間長（局部浸潤時麻醉效果持續約2.4 h），組織滲透性強，適用于浸潤麻醉，其毒性比利多卡因低，過敏反應少，具有用量少、效力高、麻醉時間適宜等特點［14］。碧蘭麻的主要成分是阿替卡因，同時含1/100 000腎上腺素，規格為每支1.7mL。成人1日最大劑量為7mg/kg，兒童1日最大劑量為5mg/kg。其使用安全范圍大，臨床使用中尚無明顯并發癥及不良反應。腎上腺素可延緩麻醉劑進入全身循環，維持活動性組織濃度，同時也可減少術野出血，適于拔牙、牙髓或牙周治療，鎮痛效果好、操作簡便，并能保證無菌操作，麻醉效果非常理想。

臨床應用證實，其比酯類藥物起效快，無明顯過敏反應，其化學結構中帶有1個在新陳代謝中起主要作用的甲基酯基團，脂溶性低，蛋白結合率高，組織滲透性強，故易于在組織內擴散，麻醉可靠、起效快，注入黏膜前可先行表面麻醉，刺入黏膜時無疼痛。目前，國內普遍使用的普魯卡因、利多卡因對上、下頜后牙的麻醉，都只能采用神經阻滯麻醉，碧蘭麻由于其穿透力強，采用黏膜下浸潤麻醉即可完成撥牙及牙髓治療，簡化了操作，提高了可靠性，減少了發生麻醉并發癥的可能（血腫、感染、神經損傷等）。阿替卡因的臨床應用在國外較廣泛，可用于臂叢神經阻滯麻醉、硬膜外麻醉［15］。

國內最先報道阿替卡因對牙髓麻醉效果的臨床驗證［16］，是對3l例患者的33顆患牙進行局部黏膜下浸潤麻醉，采用牙髓電活力測試及疼痛視覺模擬評分（VAS）法評價。結果顯示，上頜牙齒及下頜前牙牙髓麻醉完全及良好率為100%；下頜后牙牙髓麻醉完全及良好率為35.7%。作者認為可能與下頜骨骨皮質較致密。麻醉劑不易滲入有關。下頜麻醉起效時間是否真的較上頜遲緩，需進一步研究探討。

1997年，俄羅斯Bacmahoba對阿替卡因在小兒口腔科的應用作了報道，76例年齡4～15歲的兒童中，39例進行浸潤麻醉，37例進行下頜傳導麻醉，治療齲病拔牙及下頜囊腫切除術［17］。浸潤麻醉效果好，其中有些患者可替代為傳導麻醉，從而減少傳導麻醉的并發癥。而且注射時可少加或不加血管收縮劑（腎上腺素），減少其不良反應，故阿替卡因是值得推廣使用的局麻藥。

4.2 羥乙卡因

羥乙卡因是國外近年來研究應用的一種新型強效牙科用局麻藥［18］，為在酯類和酰胺類以外的牙科麻醉專用藥物。其麻醉效能比利多卡因高200倍，但其毒性并不高。0.1%濃度的羥乙卡因即有足夠麻醉效果，用于急性根尖牙周炎拔牙，均獲得完全麻醉，解決了炎癥拔牙鎮痛不全的問題。此藥同時具有血管收縮作用，無需另加血管收縮劑，對于老年人心血管功能失常者最有利。但國內尚無應用報道。

5 結語

每種局部麻醉藥物都有其自身的特點，酯類麻醉藥所含的對氨基化合物可形成半抗原，以致引起變態反應（即過敏），且由于滲透性差不適用于浸潤麻醉，故在臨床已很少使用。酰胺類麻藥由于不形成半抗原，故其過敏反應少，安全性高，正廣泛用于臨床。

普魯卡因作用中等，顯效快，毒性低，但其組織彌散性差，臨床主要用于局部浸潤麻醉和蛛網膜下腔阻滯，不用于表面麻醉；丁卡因作用強、顯效慢、維持時間長、組織彌散性能強，但毒性高，主要用于表面麻醉，也常作為復合用藥用于椎管類麻醉；利多卡因顯效快，麻醉效能強，組織彌散性好，性質穩定，過敏反應少見，毒性低，可用于各種局部麻醉，包括椎管內阻滯，同時還是常用的抗心律失常藥；布比卡因起效慢，作用時間長，毒性中等，但其心臟毒性反應在臨床所有局麻藥中最強，運動阻滯相對差，無表面麻醉作用，主要用于神經阻滯和椎管類麻醉。吳友農等［19］對同屬酰胺類局麻藥的利多卡因、阿替卡因、甲哌卡因進行了麻醉效能比較，發現阿替卡因優良率最高，利多卡因的麻醉優良率稍低。甲哌卡因本身具有微弱的血管收縮功能，故應用甲哌卡因進行局部注射麻醉，相對于阿替卡因具有更好的減少出血的作用［20］。新型麻醉藥羅哌卡因具有與布比卡因相似的理化特性，但不同的是，羅哌卡因的運動阻滯弱，有感覺、運動神經阻滯分離之特點，且毒性更低，現已經廣泛應用于臨床，作為神經阻滯和硬膜外麻醉用藥。羅哌卡因、左旋布比卡因這些單一異構體型的新型局麻藥，憑借其更低的神經、循環毒性成為近年來局麻藥研究的熱點。但這些藥的臨床使用有限，尤其是左旋布比卡因，目前還無明確的藥代動力學特征。這些新型局麻藥的推廣使用必然還要經過一段時間的驗證，在臨床使用中也應慎重。

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R971+.2

A

1006-4931（2015）22-0253-03

李聞濤，女，碩士研究生，執業藥師，副高級工程師，研究方向為藥品及醫療器械的檢驗檢測及質量管理，（電子信箱）931482202@qq.com。

2015-01-27）