視黃酸受體α在腫瘤中的研究進展

任紅岳 黃桂麗 沈東炎

1.廈門大學醫學院，福建廈門 361003；2.廈門大學生命科學院，福建廈門 361003；3.廈門大學附屬第一醫院生物樣本庫，福建廈門 361003

視黃酸受體α在腫瘤中的研究進展

任紅岳1黃桂麗2沈東炎3

1.廈門大學醫學院，福建廈門 361003；2.廈門大學生命科學院，福建廈門 361003；3.廈門大學附屬第一醫院生物樣本庫，福建廈門 361003

視黃酸受體（RAR）家族成員包括RAR與視黃酸X受體兩大類，它們由3種不同的基因α、β、γ編碼，由此形成不同的受體亞型。與其他受體一樣，RARα參與調控細胞分化、增殖、凋亡以及胚胎發育、視覺形成、骨骼形成、新陳代謝、造血等許多關鍵的生命活動過程，并且RARα的異常表達具有腫瘤相關性和組織差異性。現就RARα在腫瘤中的研究情況進行綜述。

視黃酸受體α；腫瘤；核受體；視黃酸受體家族

自20世紀70年代發現視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）以來，其參與腫瘤發生、發展的作用及其分子機制受到廣泛關注。研究表明，多種RAR在正常組織和腫瘤組織中的表達水平存在明顯差異[1-2]，這意味著RAR在腫瘤的進程中起著重要的作用。RARα作為RAR家族的成員，分布極廣，在不同腫瘤組織中差異性表達，可以扮演癌基因或抑癌基因的角色，與其靶基因相互作用參與腫瘤的生長、轉移、耐藥等過程[3-4]。

1 RARα概述

1.1 RARα結構

RARα基因位于染色體17q11.2，屬于類固醇/甲狀腺激素核內受體超家族成員，具有核受體的一般結構，包括A、B、C、D、E、F六個區域[5]。其中A、B區有著不同的長度與次序，可以識別相應的共活化因子與轉錄因子，并且包含配體非依賴性的轉錄激活域AF-1；C區為高度保守的DNA結合結構域；D區是可變的絞鏈區；E區為配體結合區，包括配體依賴性轉錄激活域AF-2；F區的具體功能尚未確定。

1.2 RARα功能

RARα參與調控細胞分化、增殖、凋亡以及胚胎發育、視覺形成、骨骼形成、新陳代謝、造血等許多關鍵的生命活動過程。RARα除了與腫瘤的發生、發展密切相關外，它在心腦血管、生殖和免疫相關疾病中也起著重要的角色。例如，在人體腦組織中，RARα不僅參與突觸穩態的自我調節，而且對記憶功能的形成必不可少。研究表明，RARα可以提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）小鼠的認知水平，并且通過上調小膠質細胞與神經元中的胰島素降解酶和腦啡肽酶的活性促進Aβ的清除從而減少Aβ的毒性，這為治療AD提供了可能[6]。

2 RARα與腫瘤

2.1 RARα在腫瘤中的表達

RARα在腫瘤中起著重要的作用，但由于不同腫瘤的起源有所差異，腫瘤的微環境和信號分子也不盡相同，因此，RARα在不同腫瘤組織中的表達情況存在差別。

2.1.1 原癌基因 Sano等[7]運用實時熒光定量聚合酶鏈反應法和免疫印跡技術檢測肝癌以及正常肝組織，發現RARα在肝癌組織中的基因和蛋白水平明顯高于正常組織。在急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）中，95%以上的患者具有特征性的t（15；17）染色體易位，該染色體易位分別累及15號染色體上的PML基因和17號染色體上的RARα基因，最終導致PML-RARα融合基因的形成，并編碼PML-RARα融合蛋白[8]。

2.1.2 抑癌基因 Hu等[9]利用免疫組化技術對胃癌和正常胃組織中RAR和視黃酸X受體的表達情況進行研究，結果表明，相比于正常胃組織，RARα在胃癌組織中的表達較低。Inui等[10]發現，RARα在非小細胞肺癌中的表達水平降低。在黑色素瘤中，RARα低表達與患者較短的生存時間密切相關[11]。此外，RARα還與前列腺癌的增殖活性和分級相關，在高分化的前列腺癌中RARα高表達[12]。

2.2 RARα與腫瘤生長

Bosch等[13]發現，RARα選擇性激動劑處理小鼠可有效抑制乳腺腫瘤的生長、肺轉移和延長腫瘤潛伏期，在這些小鼠中RARα反應基因的表達水平明顯上調，例如Cyp26A1、E-cadherin、CRBP1和p27。

作為RAR的配體，視黃酸（retinoic acid，RA）和全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）通過與RARα等受體相互作用影響細胞增殖、分化和調亡。RARα能介導RA抑制乳腺癌細胞的生長，引起細胞周期停滯在G1期和導致細胞凋亡[14]。在胃癌細胞株中，ATRA有利于RARα與RXRα形成異二聚體進而調控細胞周期[15-16]。此外，ATRA能抑制骨肉瘤細胞的增殖并誘導其分化，研究表明，E2F1能特異性與RARα結合，進而誘導RARα的泛素化降解，抑制RARα介導的骨肉瘤分化，因此在E2F1低表達的骨肉瘤細胞中能觀察到ATRA顯著的治療作用[17]。Luo等[18]也發現，RA處理能通過減少骨肉瘤細胞中RARα的磷酸化，活化下游靶基因纖維母細胞生長因子8f，抑制骨肉瘤的生長。

2.3 RARα與腫瘤上皮間質轉化

乳腺癌進展的早期階段包括上皮細胞的減少、抗調亡和獲得無限復制的能力。RARα的過表達誘導乳腺上皮細胞到間質細胞轉變（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），破壞了乳房腺泡的結構。同時，RARα也提高了 EMT誘導因子 SLUG、FOXC2、ZEB1、ZEB2的mRNA水平。敲除ZEB1后可以抑制RARα介導的EMT。因此RARα可能作為診斷和治療乳腺癌的早期標志[19]。

2.4 RARα與腫瘤耐藥

大約1/3雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者使用他莫西芬治療都會復發。Johansson等[20]研究表明，在他莫西芬敏感細胞株和耐藥細胞株中，RARα蛋白的結構和表達水平不同。他莫西芬耐藥細胞株在降低了對ER配體敏感性的同時增加了對RARα配體的敏感性。因此對于他莫西芬治療耐藥且ER陽性的患者，RARα可能成為新的治療靶點。作為RARα激動劑，ATRA和RA活化RARα進而降解PML/RARα融合蛋白用于治療APL[21]，但是部分患者還會復發。Farris等[22]發現，ATRA耐藥的PML/RARα配體結合域的基本結構是輔因子的轉換減少而蛋白酶的抵抗增加，從而產生抵抗ATRA的融合蛋白。Cassinat等[23]研究表明，RA能抑制RARα從染色體中釋放，使RA的靶基因不能活化而導致耐藥，他們利用RA和粒細胞集落刺激因子聯合治療，通過細胞外調節ERK/MAPK通路恢復了RA靶基因的活化水平。

2.5 RARα調控腫瘤機制

RARα在腫瘤中的調控機制主要分為兩條，即基因組效應和非基因組效應?；蚪M效應表現為當RAR與配體結合后誘導其構象發生改變進而招募輔活化因子蛋白，所結合的配體-受體-輔活化因子復合物在基因啟動子區形成靶向視黃酸反應元件，激活靶基因轉錄進而促進細胞分化、調亡等生物學進程[24-25]。在乳腺癌細胞中，RARα促進ER共活化因子的相互作用參與雌激素誘導的基因轉錄，但是RARα在有其配體時可以拮抗雌激素依賴性ER的功能。因此可以假定在一定程度上，RARα和ER存在順式作用因子，并且這兩個核受體還在轉錄中相互競爭。Lu等[26]發現，在人類乳腺癌細胞中按照ER、RARα和細胞視黃酸結合蛋白（cellular retinoic acid binding proteins，CRABPs）的順序級聯表達，由此可知，在ER陽性的乳腺癌細胞中一條基因活化通路即ER驅動RARα轉錄，而RARα又驅動CRABP轉錄。

近年來，非基因組機制在醫藥方面的作用越來越受重視。有研究表明，PI3K、AKT、JNK、p38、PKC、離子通道、第二信使IP3等參與RAR的信號轉導，與磷酸化、泛素化、類泛素化修飾等密切相關[27-28]。在肝癌中，受損的視黃酸信號通路通過氧化應激導致肝癌的發生，并且氧化應激活化的JNK通過降解RARα抑制視黃酸信號通路，這表明異常的視黃酸信號通路與氧化應激可以形成惡性循環加速肝癌的形成[27]。在非小細胞肺癌中，不僅能通過活化JNK誘導RARα的泛素-蛋白酶途徑降解，同時可以活化AKT抑制RARα的轉錄，使RARα表達缺失[28-29]。

3 小結

惡性腫瘤是造成人類死亡的最主要原因之一，因此，尋找有效的抗腫瘤的方法就變得十分必要且急迫，隨著分子生物學和細胞生物學等學科的快速發展，人們逐漸認識到腫瘤的進展是一個多因素、多基因、多步驟參與的漸進過程。維持增殖的信號、逃避生長抑制、抵抗細胞死亡、無限復制、促進新生血管生成、浸潤和轉移是腫瘤發生及發展的六大基本特征[30]，這些重要事件離不開一系列的原癌基因與抑癌基因的異常改變。RARα與各種惡性腫瘤的發生、發展密切相關，RARα可以通過基因組效應和非基因組效應兩種方式調控腫瘤的生長、分化和凋亡，它在癌癥的發生、發展、診斷與治療中發揮一定的作用。然而，到目前為止，國內外對RARα參與腫瘤發生、發展的作用與機制的研究仍然不是很清楚，并且多集中于RARα與血液系統疾病的關系，而且，RARα在腫瘤中是抑癌基因還是癌基因尚存在諸多爭議，這些問題還需要科學工作者不斷地探索研究。相信在不久的將來，RARα有可能成為臨床上腫瘤早期診斷、治療的新興靶點。

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Research development of retinoic acid receptor α in tumor

REN Hongyue1HUANG Guili2SHEN Dongyan3

1.Medical College of Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;2.College of Life Science,Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;3.Biobank,the First Affiliated Hospital of Xiamen University, Fujian Province,Xiamen 361003,China

Retinoic acid receptor(RAR)family member including RAR and retinoid X receptor two categories,which consists of three different genes α,β,γ,thereby forming different receptor subtypes.Like with other receptors,RARα involves in the regulation of cell differentiation,proliferation,apoptosis,and embryonic development,visual formation, bone formation,metabolism,blood and many other key life activities.Meanwhile,there are the high correlation and tissue differentiation between abnormal expression of RARα and tumor.Here is to make a review on RARα and tumor.

Retinoic acid receptor α;Tumor;Nuclear receptor;Retinoic acid receptor family

R73

A

1673-7210（2015）11（c）-0052-04

2015-08-07本文編輯：李亞聰）

國家自然科學基金面上項目（81572394）；福建省衛生系統中青年骨干人才培養項目 （2015-ZQN-ZD31）；福建省自然科學基金計劃項目（2015J01560）。

任紅岳（1988.2-），女，廈門大學醫學院免疫學專業2013級在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤免疫。黃桂麗（1986.4-），女，廈門大學生命科學院生物化學與分子生物學專業2014級博士研究生；研究方向：腫瘤分子生物學。

沈東炎（1981.2-），男，博士，副主任技師，副教授，碩士研究生導師；臨床擅長免疫學腫瘤標志物、肝炎病毒、自身免疫性疾病的檢測和臨床應用，科研主要從事消化道腫瘤的發病機制及耐藥性機制研究。