枸櫞酸咖啡因在新生兒期的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉洪杰 朱艷萍

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，新疆烏魯木齊 830000

枸櫞酸咖啡因在新生兒期的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉洪杰 朱艷萍

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，新疆烏魯木齊 830000

枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類藥物，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，通過刺激呼吸中樞、阻斷腺苷受體和改善呼吸肌功能等發(fā)揮作用。其可以明顯降低早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率，提高撤機成功率，同時具有腦保護(hù)作用，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，使用時無需常規(guī)監(jiān)測血藥濃度，在新生兒期多種疾病的治療中發(fā)揮作用。本文綜述國內(nèi)外文獻(xiàn)，針對枸椽酸咖啡因在新生兒期相關(guān)疾病中應(yīng)用的臨床效果、治療時機、治療劑量、遠(yuǎn)期預(yù)后及安全性等相關(guān)問題進(jìn)行闡述。

枸櫞酸咖啡因；新生兒；呼吸暫停

國際上使用枸椽酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的歷史已經(jīng)超過20年，由于咖啡因半衰期較長，有較寬的治療窗，副作用少，正逐漸取代茶堿和氨茶堿，成為早產(chǎn)兒呼吸暫停藥物治療方案中的首選藥物[1-2]。隨著對咖啡因研究的深入，其在新生兒期多種疾病的治療效果越來越顯現(xiàn)出來。我國枸椽酸咖啡因上市僅3年，對其臨床應(yīng)用經(jīng)驗尚不足，需要相關(guān)研究進(jìn)一步確定咖啡因在我國新生兒人群的療效及安全性。

1 枸椽酸咖啡因在新生兒疾病中的應(yīng)用

甲基黃嘌呤類藥物、枸椽酸咖啡因和茶堿從20世紀(jì)70年代開始已用于降低新生兒呼吸暫停的發(fā)作頻率，以及用于減少出現(xiàn)需要輔助通氣的情況。枸櫞酸咖啡因在療效上與茶堿相似，但它的治療窗寬，每日只需給藥一次，而且半衰期更長，血藥濃度的波動更小、不良反應(yīng)更少，且能更好地滲透腦脊液，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于新生兒期疾病的治療中。

早產(chǎn)新生兒對多種疾病易感，發(fā)病率與其器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟相關(guān)。這些疾病嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存率和遠(yuǎn)期療效，枸椽酸咖啡因能顯著地減輕這種影響。枸椽酸咖啡因除了治療呼吸暫停療效顯著外，也證實其能明顯減輕其他一些新生兒期疾病，包括呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良以及需要治療的動脈導(dǎo)管未閉等，同時也證實其可以提高早產(chǎn)兒生存率并改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1.1 早產(chǎn)兒呼吸暫停

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見的、普遍的、復(fù)發(fā)性問題[3]，呼吸暫停定義為：在一段時間內(nèi)無呼吸運動，呼吸停止時間大于20 s伴有心率減慢小于100次/min，或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下。國外有學(xué)者對早產(chǎn)兒呼吸暫停有更為明確的時間界定：孕周＜37周早產(chǎn)兒呼吸停止時間＞15 s，伴有血氧飽和度下降至80%以下并持續(xù)時間＞4 s，同時心率下降低于基線水平的67%并持續(xù)時間＞4 s[4-5]。Di等[6]和Janvier等[7]的研究顯示，反復(fù)呼吸暫停所引發(fā)的明顯缺氧和氧含量間斷升高容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損害。

最早由Aranda等首次揭示了枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停管理中的療效及安全性，但是直到20年之后關(guān)于枸椽酸咖啡因療效性及安全性的雙盲隨機對照研究才開展；一個Ⅲ期臨床含安慰劑組的隨機對照研究顯示，枸椽酸咖啡因治療組早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生減少了45%，而安慰劑對照組僅37%[3]。隨著枸椽酸咖啡因在新生兒中的應(yīng)用普及，臨床醫(yī)師積累了更多的應(yīng)用經(jīng)驗。2006年開展了一項關(guān)于枸椽酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的多中心、跨國隨機安慰劑對照研究，該研究將早產(chǎn)兒分為咖啡因治療組和安慰劑對照組，結(jié)果顯示咖啡因治療組在治療新生兒疾病中及改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面明顯獲益[8]。因此，枸椽酸咖啡因作為通過美國食品藥物管理局（FDA）認(rèn)證的新生兒期治療藥物之一，具有強有力的療效性及安全性證據(jù)。

1.2 呼吸窘迫綜合征的治療和肺功能的改善

枸椽酸咖啡因有舒張支氣管及緩解膈肌疲勞的作用。Yoder等[9]研究顯示，在生命最初的24 h內(nèi)早期應(yīng)用咖啡因聯(lián)合表面活性物質(zhì)預(yù)防性治療能提高肺表面張力及肺功能。動物實驗研究表明，在出生12～24 h內(nèi)經(jīng)咖啡因治療的動物與未經(jīng)咖啡因治療的相比，呼吸道阻力明顯降低，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性顯著升高[8]。美國病理家協(xié)會（CAP）實驗也證實，與安慰劑組相比，咖啡因治療組能將有創(chuàng)機械通氣或者任何氣道正壓通氣和氧氣療法的應(yīng)用治療時間縮短1周[8]。咖啡因通過提高肺部肌肉功能來對抗呼吸窘迫綜合征[10]。越早期給予咖啡因治療，嬰兒的受益就越大，而且對于需要機械通氣治療的嬰兒，聯(lián)合咖啡因治療受益更大[11]。研究顯示，聯(lián)合咖啡因治療組有效余氣量（FRC）、吸氣末最大壓力及呼氣末最大壓力均明顯升高，而且觀察到呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（CRS）顯著增加、氣道阻力（RRS）降低，這些藥效學(xué)行為通過改善呼吸肌的力量，在一定程度上輔助早產(chǎn)兒脫離機械通氣[10]。

1.3 提高撤機的成功率

拔管和脫離機械通氣支持在對于那些已持續(xù)很久的氣管內(nèi)插管的新生兒中是很困難的。關(guān)于咖啡因輔助拔管的療效已有臨床研究報道，證實在圍拔管期給予咖啡因治療能降低失敗率[12]。在有計劃的拔管之前24 h或者臨時拔管之前6 h內(nèi)給予高劑量[80 mg/（kg·d）的速效劑量和20 mg/（kg·d）的維持劑量]的枸櫞酸咖啡因治療，與標(biāo)準(zhǔn)劑量（負(fù)荷劑量為20 mg/kg和5 mg/kg的維持劑量），相比有更高的成功率[13]。需要注意的是，盡管新生兒比兒童或成人對咖啡因有更高的耐受性，但持續(xù)給予這種高劑量的咖啡因治療是否會導(dǎo)致不良的遠(yuǎn)期預(yù)后，需要進(jìn)一步的研究。

1.4 動脈導(dǎo)管未閉（PDA）

PDA是常見的新生兒問題之一，早產(chǎn)兒PDA是導(dǎo)致早產(chǎn)兒心力衰竭的重要原因之一，胎齡越小、體重越低則PDA發(fā)生率越高。現(xiàn)已證實PDA與多種新生兒疾病發(fā)生相關(guān)，如慢性肺部疾患、新生兒視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎等以及其他多種疾病[14]。CAP實驗研究結(jié)果顯示，咖啡因治療組的PDA患兒需要行藥物關(guān)閉治療的比例（293/1006或29.3%）與安慰劑治療組（381/1000或38.1%）相比明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而且咖啡因治療組中需要手術(shù)治療的持續(xù)性PDA患兒也明顯較少 （咖啡因治療組為4.5%，安慰劑對照組為12.6%，P＜0.01）[9]。2014年2月歐洲對2951例體重＜1250 g早產(chǎn)兒應(yīng)用咖啡因的研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用組（生后3 d內(nèi)）PDA手術(shù)比例降低[15]。目前推測咖啡因?qū)DA的益處可能依賴于利尿作用及對前列腺素活性的拮抗作用。

1.5 支氣管肺發(fā)育不良（BPD）

BPD是低體重出生兒的機械通氣治療中最常見的慢性呼吸道后遺癥，據(jù)Fanaroff等[16]報道，BPD的發(fā)病率與胎齡和出生體重成反比，在出生體重為501～750 g的新生兒中，BPD發(fā)病率為57%；在出生體重為1251～1500 g的新生兒中發(fā)病率僅為6%。CAP實驗研究證明，咖啡因治療組新生兒BPD發(fā)病率（350/1006或36.3%）與安慰劑對照組（447/1000或43.2%）相比明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[9]。2014年2月歐洲發(fā)表的一項研究中，共有2951例體重低于1250 g的新生兒納入，其中1986例早期使用咖啡因（生后2 d內(nèi)），965例為晚期使用咖啡因（生后3～10 d），研究發(fā)現(xiàn)，早期使用組BPD發(fā)生率為36.1%，而晚期使用組為46.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。早期使用組BPD發(fā)生率顯著降低，作用機制可能為咖啡因通過增強呼吸中樞驅(qū)動及膈肌的活動，促進(jìn)利尿及擴張支氣管改善肺功能。

1.6 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）

一般來講，出生時體重低于1250 g的新生兒超過50%的可能性出現(xiàn)ROP，并且約有10%的新生兒可發(fā)展為ROPⅢ期。因此，在NICU的存活患兒中，ROP以及終身視覺損害和失明的風(fēng)險是最大問題。但是CAP研究顯示，咖啡因能顯著降低嚴(yán)重ROP（臨床Ⅳ、Ⅴ期或至少一只眼睛接受激光或冷凍治療的患兒）發(fā)生的風(fēng)險，在咖啡因治療組中嚴(yán)重ROP的發(fā)生率僅為5.1%（49/965），而在安慰劑對照組中發(fā)病率為7.9%（75/955）[17]。提示可能與減少了低氧血癥和呼吸暫停的發(fā)生有關(guān)。

2 枸椽酸咖啡因治療時機的選擇

隨著對咖啡因研究的深入，關(guān)于其開始應(yīng)用的時間和咖啡因減少呼吸暫停療效之間關(guān)系的研究越來越多，Patel等[18]和Lodha等[19]的回顧性研究，通過比較咖啡因在＜3 d的嬰兒中開始應(yīng)用的療效和＞3 d的嬰兒開始使用的療效，研究早期咖啡因治療的效果，結(jié)果顯示早期治療組嬰兒死亡率和BPD的發(fā)生率均明顯降低。而且，早期咖啡因治療組的新生兒需要行PDA治療的比例更小（10%），機械通氣的平均持續(xù)時間是6 d；晚期咖啡因治療組需要行PDA治療的比例為36%，機械通氣的平均持續(xù)時間是22 d，兩者比較差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。Davis等[20]通過對亞組析因分析表明，早期靜脈使用枸櫞酸咖啡因能顯著縮短呼吸支持的平均時間。對一項隨機對照試驗獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析顯示，預(yù)防性使用咖啡因能節(jié)省大量成本并能改善臨床預(yù)后[21]。因此，國內(nèi)外許多專家學(xué)者推薦新生兒早期（＜3 d）應(yīng)用咖啡因治療。

3 枸椽酸咖啡因治療劑量的選擇

2000年，F(xiàn)DA基于Pharmacotherapy上發(fā)表的關(guān)于枸櫞酸咖啡因治療AOP的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，批準(zhǔn)了枸櫞酸咖啡因在美國上市，并推薦標(biāo)準(zhǔn)給藥方案：負(fù)荷劑量為枸櫞酸咖啡因20 mg/kg，使用輸液泵或其他定量輸液裝置，緩慢靜脈輸注（30 min）；間隔24 h后，給予5 mg/kg的維持劑量，給藥方式為每24小時進(jìn)行一次緩慢靜脈輸注（10 min）；或通過口服給藥途徑（例如通過鼻胃管給藥），每24小時給予維持劑量5 mg/kg[13]。藥效學(xué)中關(guān)于咖啡因劑量與血藥濃度以及呼吸系統(tǒng)疾病控制指標(biāo)的研究顯示，隨著咖啡因劑量的增加，每分通氣量迅速升高，并在隨后的通氣反應(yīng)中快速達(dá)到平穩(wěn)期[22]。這些觀察值和咖啡因在新生兒中特有的藥物代謝動力學(xué)模式相結(jié)合，推導(dǎo)出的劑量方案到現(xiàn)在仍被廣泛應(yīng)用。因此推薦枸櫞酸咖啡因以20 mg/kg作為負(fù)荷劑量，接著以5 mg/（kg·d）作為維持劑量。

Scanlon等[23]和Steer等[24]發(fā)表了相關(guān)研究探討幾種咖啡因維持劑量方案在新生兒疾病治療中的療效，研究表明咖啡因劑量越高，在新生兒期疾病治療中療效越好，且更少出現(xiàn)氧飽和度的下降。在Steer等[13]的另一個隨機、雙盲的臨床研究中，通過對納入研究的120個＜28周孕齡的早產(chǎn)兒進(jìn)行分析，檢驗了圍拔管期枸櫞酸咖啡因的劑量與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，20 mg/（kg·d）維持劑量的新生兒治療組與5 mg/（kg·d）治療組相比較，拔管的失敗率明顯降低（17%比49%， 95%CI=0.20～0.65）；此外，新生兒咖啡因高劑量治療組的機械通氣平均時間明顯較低劑量治療組縮短，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因此，與低劑量治療組相比，高劑量治療組的新生兒在首次拔管7 d內(nèi)拔管失敗率、重新拔管的概率均較低。

4 枸椽酸咖啡因治療的安全性

甲基黃嘌呤作為一種強大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，在新生兒中應(yīng)用總會存在一些對安全性擔(dān)心的問題。一般來說枸櫞酸咖啡因被普遍耐受，偶有報道心動過速、呼吸急促、血糖波動、神經(jīng)過敏、躁動、震顫、易怒、嘔吐和喂養(yǎng)不耐受等[25]。在一個隨機化、雙盲的臨床研究中，通過對比5 mg/（kg·d）和20 mg/（kg·d）的咖啡因靜脈給藥劑量，來評估咖啡因維持劑量方案的效果，結(jié)果表明，兩組總體致殘率、患病率和死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在嬰兒達(dá)到校正年齡12個月時開展了一個神經(jīng)學(xué)的評估，評價咖啡因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的長期作用，結(jié)果顯示，與5 mg/（kg·d）的咖啡因維持劑量組相比，20 mg/（kg·d）咖啡因維持劑量組主要致殘率明顯降低（P＜0.05）；此外，在發(fā)育情況及死亡率上，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

另有一項研究評估了咖啡因治療的長期臨床安全性，主要關(guān)注認(rèn)知發(fā)育、性格及行為表現(xiàn)，這個多中心隨機化對照研究比較5 mg/（kg·d）和20 mg/（kg·d）的維持劑量方案顯示，兩組新生兒分別在1、2歲時進(jìn)行比較，性格和行為表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.075）；另外，還發(fā)現(xiàn)高維持劑量方案組[20 mg/（kg·d）]的早產(chǎn)兒在1歲時進(jìn)行評價顯示其認(rèn)知發(fā)育更好[26]。高劑量咖啡因治療的確不會對早產(chǎn)兒發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。與5 mg/（kg·d）維持劑量組相比，20 mg/（kg·d）的維持劑量方案在降低死亡率和主要發(fā)病率方面有優(yōu)勢[26]。總的來講，在早產(chǎn)新生兒群體中，加大咖啡因的治療劑量并不會導(dǎo)致臨床上或神經(jīng)系統(tǒng)的不良預(yù)后。

研究表明，高維持劑量方案的新生兒會發(fā)生體重增長延遲，對新生兒的生長和發(fā)育有短期副作用，20 mg/（kg·d）維持劑量的咖啡因比5 mg/（kg·d）劑量有更好的臨床療效；關(guān)于體重增長延遲，研究還顯示，咖啡因使用期間會出現(xiàn)機體氧耗量增加，并可導(dǎo)致患兒增長減慢[27-28]。早產(chǎn)兒應(yīng)用本品48 h氧耗量增加20%[29]。氧耗量的增加會嚴(yán)重影響機體重要器官的氧供，特別是血流減少的器官。Millar等[30]研究發(fā)現(xiàn)，接受本品治療的患兒出生后3周體重增長落后于對照組，但隨訪到18～21個月，兩組平均身高、體重和頭圍等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組總體重增加差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

近期有研究顯示，加大咖啡因治療劑量，不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，2015年Mohammed等[30]完成的一個關(guān)于咖啡因劑量的一個隨機對照研究顯示，高維持劑量[20 mg/（kg·d）]的咖啡因不良反應(yīng)（心動過速、喂養(yǎng)不耐受）的發(fā)生率增加。研究表明，25 mg/kg的咖啡因負(fù)荷劑量應(yīng)用能在2 h內(nèi)將大腦和腸動脈的血流速度降低20%[31]，但是，10 mg/kg的咖啡因負(fù)荷劑量通過鼻飼管超過15 min給藥，并沒有觀察到給藥后腦血流動力學(xué)的改變[32]。咖啡因高負(fù)荷劑量給藥后引起的大腦和腸動脈血流速度降低與血管收縮有關(guān)，而血管收縮能增加腦室周圍白質(zhì)軟化、腦出血、壞死性小腸結(jié)腸炎的患病風(fēng)險[30-31]。因此盡管高劑量咖啡因在新生兒呼吸暫停的治療中更有效，但仍需要進(jìn)一步研究來探索最佳治療劑量方案。因而推薦在新生兒期持續(xù)應(yīng)用高劑量咖啡因之前必須經(jīng)過嚴(yán)格評估。

5 枸椽酸咖啡因?qū)h(yuǎn)期預(yù)后的影響

圍產(chǎn)期保健和生物技術(shù)的進(jìn)步明顯提高新生兒生存率，特別是極低出生體重兒，然而至少1/3的低出生體重兒幸存者會發(fā)生中到重度神經(jīng)系統(tǒng)損傷，伴或不伴有認(rèn)知功能損害。Steer等[13]和Davis等[20]早期研究數(shù)據(jù)顯示，咖啡因不會造成不良的遠(yuǎn)期預(yù)后。CAP研究顯示，在新生兒期接受咖啡因治療的低出生體重兒，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后得到明顯改善[9，17]。與安慰劑治療組 （431/932，46.2%）相比較，咖啡因治療組（377/ 937，40.2%）的死亡率與傷殘率明顯降低（P=0.008）；與安慰劑治療組（66/901，6.5%）相比較，咖啡因治療組（40/909，4.4%）的腦癱發(fā)生率也明顯降低（P=0.009），且認(rèn)知功能損害的發(fā)生率（咖啡因治療組為293/ 867，33.8%；安慰劑治療組為329/858，38.3%）也明顯降低（P=0.04）[17]。CAP隨訪5年研究結(jié)果提示，短期的枸櫞酸咖啡因治療，不會對早產(chǎn)兒的生長發(fā)育帶來不利影響。雖然在矯正胎齡為18個月時，咖啡因短期治療所體現(xiàn)出的臨床利益在隨訪到5年時在一定程度上被稀釋或削弱，但短期的咖啡因治療仍對患兒的腦部發(fā)育、運動功能和認(rèn)知功能有潛在的積極作用[33]。Doyle等[34]的研究提示，咖啡因治療早產(chǎn)兒、新生兒可以減少5歲兒童發(fā)展性協(xié)調(diào)障礙（DCD）發(fā)生率，同年齡相比，患有DCD比腦癱的越來越多，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后得到明顯改善，研究提示，咖啡因可以改善聽覺功能，同時在語言處理方面也有一定作用[35]，這是新生兒咖啡因治療的額外的重要受益。

雖然一些研究已經(jīng)開始評估該劑量對1、2、5歲小兒的長期影響，但是需要進(jìn)一步的研究來確定長期對神經(jīng)系統(tǒng)的影響是否取決于負(fù)荷劑量和維持劑量的使用。

6 小結(jié)

綜上所述，咖啡因的副作用小、治療窗較寬，對患有AOP風(fēng)險的新生兒，及時開始咖啡因治療和加大劑量會有更好的臨床效果，早期治療（＜3 d）與改善臨床結(jié)果有關(guān)，在呼吸暫停事件的數(shù)量減少方面表現(xiàn)更為出色。目前來講還需要更多的研究以及長期隨訪來驗證使用咖啡因作為預(yù)防治療的效果及其在新生兒期疾病輔助治療中的作用，同時還需要進(jìn)一步研究評價咖啡因作為預(yù)防用藥的療效以及大劑量預(yù)防用藥后安全性及長期對神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

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Clinical application progress of Citrate Caffeine in neonates

LIU Hongjie ZHU Yanping
Department of Neonatology,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830000,China

Citrate Caffeine is methylxanthine drugs,belongs to central nervous system stimulants and the mechanisms of action for which include primary stimulation of the respiratory center,blockade of adenosine receptor and improvement of the respiratory muscles.Many studies show that Citrate Caffeine can improve the lung function,reduce the frequency of apnea in premature newborns,facilitate extubation,and have protective effects on brain as well.Therapeutic drug monitoring is not necessary.It plays important role in the treatment of neonatal diseases.This paper reviews the literature at home and abroad,and expound clinical effect,treatment time,treatment dose,long-term effect and safety related issues.

Citrate Caffeine;Newborn;Apnea

R722.1

A

1673-7210（2015）11（c）-0069-05

2015-07-02本文編輯：李亞聰）

劉洪杰（1989.12-），女，新疆醫(yī)科大學(xué)新生兒專業(yè)2012級在讀碩士研究生；研究方向：新生兒呼吸暫停的防治。

朱艷萍，女，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科副主任，擅長新生兒重癥監(jiān)護(hù)和急救、早產(chǎn)兒救治及早產(chǎn)兒營養(yǎng)等臨床問題。