利拉魯肽對三聯(lián)治療后糖化血紅蛋白仍不達標2型糖尿病患者的療效

陳頻 黃勤第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院，上海 200433

利拉魯肽對三聯(lián)治療后糖化血紅蛋白仍不達標2型糖尿病患者的療效

陳頻 黃勤▲
第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院，上海 200433

目的觀察利拉魯肽對三聯(lián)治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍不達標的2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法選擇2011年11月～2013年3月就診于南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的已應用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍、穩(wěn)定療程≥2個月但HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%）的2型糖尿病患者76例，在保持原治療方案的基礎上分為加用每日1次的利拉魯肽（利拉魯肽組，38例）和每日3次的門冬胰島素（門冬胰島素組，38例）。于治療前及治療24周末檢測HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、體重、血壓、胰島素、C肽和血脂等指標。結(jié)果治療24周末，利拉魯肽組37例及門冬胰島素組35例完成隨訪。利拉魯肽組HbA1c及HbA1c≤7%的達標率與門冬胰島素組比較，差異無統(tǒng)計學意義[（7.0±0.6）%比（6.2±1.2）%、67.6%比65.7%，P＞0.05]；利拉魯肽組30 min胰島素增量與葡萄糖增量比值（ΔI30/ΔG30）較門冬胰島素組增高[（6.82±1.70）比（4.96±1.20），P＜0.05]。 利拉魯肽組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較門冬胰島素組降低[（3.17±1.54）比（4.58±1.79），P＜0.05]。利拉魯肽組復合終點達標率（HbA1c≤7%且無低血糖發(fā)生及無體重增加）較門冬胰島素組達標率高（54.3%比35.1%，P＜0.05）。利拉魯肽組患者對治療方案的滿意度較門冬胰島素組明顯增加 （P＜0.05）。結(jié)論 加用每日1次的利拉魯肽較每日3次門冬胰島素對已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍治療HbA1c仍控制不佳的2型糖尿病患者，具有更好的臨床效果，患者滿意度好。

2型糖尿病；利拉魯肽；門冬胰島素；療效；滿意度

2型糖尿病（T2DM）的主要發(fā)病機制核心是漸進性的胰島β細胞功能下降，隨著疾病的進展，相當比例的患者雖采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療仍不能實現(xiàn)血糖的良好管理，而必須加用餐時胰島素以彌補胰島β細胞功能缺陷，但口服降糖藥和外源性胰島素并不能有效遏制胰島β細胞功能的進行性衰竭，還存在低血糖和體重增加等風險。本研究旨在比較加用每日1次人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物利拉魯肽與每日3次餐時胰島素類似物門冬胰島素對已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療糖化血紅蛋白（HbA1c）仍控制不佳的長病程T2DM臨床獲益及滿意度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年11月～2013年3月就診于南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的T2DM患者，按本研究的入排標準共篩選出合格的患者76例。本研究方案獲得南京軍區(qū)福州總醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

入選標準：符合1999年WHO標準診斷的T2DM患者，病程5～20年，年齡38～75歲，已應用甘精胰島素（≥30 U/d）聯(lián)合促泌劑（日劑量≥最大推薦劑量）和二甲雙胍（1000 mg/d），并穩(wěn)定療程≥2個月HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%），體重指數(shù)20～35 kg/m2。

排除標準：1型糖尿病患者；合并糖尿病急性并發(fā)癥者；肝腎功能損害者；嚴重的心腦血管疾病者；妊娠或哺乳期婦女；已知的或可能對利拉魯肽過敏。

退出標準：治療中出現(xiàn)嚴重不良事件而不宜繼續(xù)當前治療；依從性差，無法按要求隨訪；以任何理由要求退出者。

1.2 方法

76例患者隨機分為利拉魯肽組（n=38）和門冬胰島素組（n=38），兩組在保持原治療方案的基礎上分別加用每日1次的利拉魯肽和每日3次的門冬胰島素。利拉魯肽以睡前皮下注射0.6 mg起始，1周后劑量滴定至1.2 mg；門冬胰島素分別于三餐前8 U起始，按照監(jiān)測連續(xù)3 d三餐后血糖滴定劑量。兩種藥物均為諾和諾德公司產(chǎn)品。隨訪24周，共72例完成隨訪，利拉魯肽組37例，門冬胰島素組35例。脫落原因：利拉魯肽組均為經(jīng)濟欠佳，門冬胰島素組均為不接受每日多次胰島素注射。

1.3 檢測指標

治療前及治療24周末HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及體重、體重指數(shù)、腰圍、血脂譜、淀粉酶、肝腎功和心電圖、甲狀腺彩超等；記錄隨訪期間低血糖事件發(fā)生。HbA1c采用拜耳DCA2000型糖化血紅蛋白分析儀檢測，空腹血糖和餐后血糖采用己糖激酶法，膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）采用脂酶法，胰島素和C肽采用ADVIA Centaur自動化學發(fā)光免疫分析儀測定，肝腎功均用Olympus AU2700全自動生化儀測定。輕度低血糖定義為有低血糖癥狀、血糖值＜3.9 mmol/L且能自行處理。

此外，參照糖尿病治療滿意度問卷（DTSQ）[1]進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組T2DM患者一般資料的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組體重、體重指數(shù)、腰圍、收縮壓均呈明顯下降（P＜0.05），門冬胰島素組體重、體重指數(shù)、腰圍均增加（P＜0.05），收縮壓較治療前無明顯變化（P＞0.05）。利拉魯肽組體重、腰圍、體重指數(shù)、收縮壓均低于門冬胰島素組（P＜0.05或P＜0.01），兩組間舒張壓差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者糖代謝各項指標的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組HbA1c、FBG及2hPBG均明顯下降，門冬胰島素組HbA1c、FBG及2hPBG也均明顯下降。組間比較，利拉魯肽組HbA1c與門冬胰島素組相當 （P＞0.05），利拉魯肽組ΔI30/ΔG30較門冬胰島素組增高（P＜0.01），利拉魯肽組胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較門冬胰島素組降低（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組T2DM患者脂代謝指標的比較

治療24周末，與治療前比較，利拉魯肽組TG下降（P＜0.01），TC、LDL-C、HDL-C均無明顯變化（P＞0.05）；門冬胰島素組TC、TG、LDL-C、HDL-C均無明顯變化（P＞0.05）。治療24周末，與門冬胰島素組比較，利拉魯肽組TG明顯降低（P＜0.05），TC、LDL-C、HDL-C組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組患者HbA1c達標率及復合終點達標率的比較

治療24周末，比較兩組HbA1C達標率（HbA1c≤7%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但復合終點達標率（HbA1c≤7%且無低血糖發(fā)生及無體重增加），利拉魯肽組明顯高于門冬胰島素組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者不良反應的比較

治療過程中，兩組糖尿病患者均未發(fā)生嚴重不良反應。利拉魯肽組胃腸道不良反應發(fā)生率較高，但患者可耐受，多發(fā)生在第1～2周時間以內(nèi)。兩組患者均無嚴重低血糖事件發(fā)生，利拉魯肽組比門冬胰島素組輕度低血糖發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，兩組血常規(guī)、肝腎功能、淀粉酶、心電圖及甲狀腺彩超均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.6 兩組患者滿意度的比較

治療24周末，與門冬胰島素組比較，利拉魯肽組對體重控制、血糖控制、病情控制、治療效果及生活質(zhì)量的滿意度均明顯增高，僅對治療費用滿意度較低（P＜0.05）。見表5。

3 討論

T2DM在發(fā)展中國家呈逐年上升趨勢，2013年IDF糖尿病地圖顯示中國已成為全球糖尿病人口數(shù)量最大國家，而且中國糖尿病的診斷率及治療達標率均不容樂觀。T2DM的主要發(fā)病機制核心是漸進性的胰島β細胞功能下降，隨著疾病的進展，相當比例的患者雖采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療仍不能達到良好控制血糖的目的，而必須加用餐時胰島素以彌補胰島β細胞功能缺陷，但口服降糖藥和外源性胰島素并不能有效遏制胰島β細胞功能的進行性衰竭，而且還存在出現(xiàn)低血糖及體重增加等事件的風險，這是T2DM患者在長期應用口服降糖藥及胰島素治療的過程中面臨的不可逾越的極大困難。一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。同時，體重的增加也增大了糖尿病患者發(fā)生心血管事件的獨立風險，導致患者對治療方案的滿意度差，不能堅持與醫(yī)師合作共同管理血糖。所以近年來，國內(nèi)外糖尿病防治指南從之前的強調(diào)療效轉(zhuǎn)變?yōu)楫斀褚曰颊邽橹行摹⒓骖櫙熜Ш桶踩缘睦砟睢Ｒ虼四c促胰島素類藥物具有多靶點的作用機制，為臨床應用帶來了希望，在指南中的推薦地位漸升。

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是人體腸道L細胞因攝食刺激分泌的腸促胰素，具有多靶點調(diào)節(jié)血糖的生理作用：作用胰島β細胞促進胰島素分泌；作用胰島α抑制胰高血糖素分泌；減少肝糖輸出；增加外周組織對葡萄糖的利用；還可延緩胃排空、增加飽腹感、減少食物攝取而減輕體重[2-3]；在動物模型及體外試驗中，GLP-1還可以促進β細胞的增殖和新生、抑制β細胞凋亡而增加β細胞的總量[2]。值得強調(diào)的是，GLP-1的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，極大地減少餐后血糖的波動和降低胰島素誘發(fā)的低血糖事件的發(fā)生[4]。但與正常人對比，當糖尿病發(fā)生時，患者體內(nèi)GLP-1的表達水平明顯降低，且天然GLP-1易被二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，半衰期特別短，只有2～3 min。利拉魯肽是一種人GLP-1類似物，其化學結(jié)構(gòu)是在天然GLP-1分子上將第34位的賴氨酸替換成精氨酸，第26位增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈而形成，與天然GLP-1有著97%的氨基酸序列一致性，從而既保留了天然GLP-1的功效又克服了其易降解的缺點，利拉魯肽藥代動力學提示其半衰期可達13 h，臨床常規(guī)用法為每日皮下注射1次即能達到24 h血糖控制[5]。

已經(jīng)發(fā)表的全球多中心利拉魯肽三期系列臨床研究（LEAD 1～6）結(jié)果表明：與對照藥物比較，利拉魯肽對T2DM患者無論是單藥治療、聯(lián)合單種口服降糖藥、還是聯(lián)合兩種口服降糖藥均達到有效降低空腹血糖（1.1～1.6 mmol/L）、2hPBG（1.6～2.7 mmol/L）和HbA1c（1.0%～1.5%），顯著改善T2DM患者的β細胞功能，不增加低血糖發(fā)生風險，并使患者的體重平均減少2～3 kg、收縮壓下降2～6 mm Hg，改善患者的血脂譜、腦利鈉肽和高敏C反應蛋白等心血管危險因素[6-11]。文獻也比較利拉魯肽與其他GLP-1類似物如艾塞那肽、利西那肽及阿必魯肽的作用特點[11-13]，但對于已采用基礎胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的長病程T2DM患者，文獻尚未見相關報道。

本研究設計為期24周，旨在比較加用每日1次人胰高血糖素樣肽1類似物利拉魯肽與每日3次餐時胰島素類似物門冬胰島素對已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的T2DM患者的臨床獲益及滿意度，特別是采用ΔI30/ΔG30指標反映胰島β細胞早相分泌及對葡萄糖處置功能，采用HOMA-IR評價胰島素敏感性，采用HbA1c≤7%且無低血糖及體重增加的復合達標率評價兼顧實現(xiàn)血糖良好控制和降低低血糖、體重增加發(fā)生風險的臨床獲益。復合終點是指在一個終點定義中納入多個相關終點，有利于對一系列重要的慢性疾病特征進行綜合考量[14]。對于已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療糖化血紅蛋白仍控制不佳的長病程T2DM患者，采用HbA1c≤7%且無低血糖及體重增加的復合達標率評價綜合臨床獲益具有實用價值。

本研究結(jié)果顯示：治療24周末，利拉魯肽組HbA1c均值及達標率與門冬胰島素組相當（P＞0.05），但利拉魯肽組ΔI30/ΔG30較門冬胰島素組增高（P＜0.01），HOMA-IR較門冬胰島素組降低（P＜0.05），而且利拉魯肽組HbA1c≤7%且無低血糖及體重增加的復合達標率顯著優(yōu)于門冬胰島素組（P＜0.05）。說明對已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的T2DM患者加用每日1次的利拉魯肽相比于每日3次的門冬胰島素可以通過改善胰島素分泌功能、改善胰島素抵抗等多靶點作用機制，在實現(xiàn)良好血糖管理、平衡體重增加等風險具有與餐時胰島素不同的獨特的臨床獲益。本研究結(jié)果還顯示：治療24周末，與門冬胰島素組比較，利拉魯肽組患者對體重控制、血糖控制、病情控制、治療效果及生活質(zhì)量的滿意度均明顯增高（P＜0.05），但對治療費用滿意度較低（P＜0.05）。說明利拉魯肽價格雖貴，但在本研究中其臨床綜合應用價值卻得到了患者的認可，這與國內(nèi)文獻報道的患者對利拉魯肽治療滿意度調(diào)查及使用評價結(jié)果一致[15]。

綜上所述，對已采用甘精胰島素聯(lián)合促泌劑和二甲雙胍兩種口服降糖藥治療HbA1c仍控制不佳的長病程T2DM患者的管理是一場漫長而艱難的旅程，加用每日1次的利拉魯肽較每日3次門冬胰島素可以一定程度更好地改善β細胞分泌功能及胰島素敏感性，實現(xiàn)有效控制血糖、減少體重增加及低血糖風險的治療方法，也得到了患者的認可。本研究的不足之處是樣本量小，今后仍有待更大樣本量、甚至是多中心的臨床驗證其應用價值。

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Effect of Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment

CHEN Pin HUANG Qin▲
Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

ObjectiveTo observe Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment.Methods From November 2011 to March 2013,in Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,76 patients with type 2 diabetes mellitus,and using insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin,course of treatment≥2 months,but HbA1cinadequately controlled(9.0%-12.0%).The patients keeped the original treatment,and bases on it,patients were given Liraglutide once/d (Liraglutide group,38 cases)and insulin aspart 3 times/d (insulin aspart group,38 cases),HbA1c,FBG,2hPBG,body weight,blood pressure,lipid and so on were arranged to measured before treatment and after 24 weeks treatment.Results After 24 weeks treatment,there were 37 patients in Liraglutide group,35 patients in insulin aspart group.The differences of the success rate of HbA1cand HbA1c≤7%between Liraglutide group and insulin aspart group[(7.0±0.6)%vs(6.2±1.2)%,(67.6%vs 65.7%),P＞0.05)], (ΔI30/ΔG30)in liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group[(6.82±1.70)vs(4.96±1.20),P＜0.05].HOMA-IR in liraglutide group was significantly lower than that in insulin aspart group[(3.17±1.54)vs(4.58±1.79), P＜0.05].The composite endpoint subjects reaching percentage(HbA1c≤7%with no hypoglycemia and no weight gain) in Liraglutide group was significantly higher than that in Insulin aspart group(54.3%vs 35.1%,P＜0.05).The degree of satisfaction in Liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group(P＜0.05).Conclusion Compared with insulin aspart，Liraglutide plays a good efficacy and degree of satisfaction in patients with type 2 diabetes mellitus and HbA1cinadequately controlled on insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin.

Type 2 diabetes mellitus;Liraglutide;Insulin aspart;Efficacy;Degree of satisfaction

R587.1

A

1673-7210（2015）03（c）-0064-05

2014-12-20本文編輯：蘇 暢）

全軍醫(yī)學科學技術研究“十二五”計劃（編號CW SIIJ254）。

陳頻（1969.11-），女，副主任醫(yī)師，第二軍醫(yī)大學2012級內(nèi)分泌與代謝病專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：糖尿病及其慢性血管并發(fā)癥發(fā)病機制及臨床應用。

▲通訊作者