臨床藥師參與亞胺培南西司他丁誘發癲癇治療1例

李萍

臨床藥師參與亞胺培南西司他丁誘發癲癇治療1例

李萍

目的探討亞胺培南西司他丁誘發癲癇的機制以及臨床上常用的幾種碳青霉烯類抗生素之間中樞神經毒性的差異。方法1例胸腔積液合并間質性肺病患者, 根據癥狀、體征等變化調整抗感染藥物。結果停用亞胺培南西司他丁換用美羅培南后, 患者未再出現雙目凝視、四肢抽搐等癲癇癥狀。住院26 d后出院。結論亞胺培南中樞神經系統不良反應發生率較高, 臨床應高度重視, 必需使用碳青霉烯類抗生素抗感染時推薦中樞神經毒性較小的美羅培南, 以降低用藥風險。

亞胺培南；美羅培南；癲癇

碳青霉烯類抗生素是一種非典型β-內酰胺類抗生素,臨床上主要用于G+和G-需氧菌和厭氧菌, 以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致的各種嚴重感染、多重耐藥菌感染及免疫功能低下的感染［1］。亞胺培南和美羅培南是臨床上最常使用的兩種碳青霉烯類抗生素, 本例患者在應用亞胺培南西司他丁治療時出現癲癇, 換用美羅培南治療后未再出現癲癇發作, 現對其治療過程進行分析總結。現報告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 68歲, 因“咳嗽咳痰伴氣喘2年, 加重2個月”于2015年3月23日入院。

現病史：患者2年前出現慢性咳嗽、咳痰, 活動后氣促,入院前2個月病情進一步加重, 稍活動后即氣促, 不能行走,入院前1天突發憋喘, 至本院急診就診, 血常規示：白細胞計數(WBC)：15.44×109/L, 肺部CT示纖維間質性改變右側大量胸水, 胸腔引流并予注射用頭孢吡肟(信力威)抗感染治療3 d后癥狀無明顯改善, 為進一步診治入院。

既往史：患者有“心房顫動、高血壓”病史, 否認“肝炎、傷寒、結核病”病史, 否認青霉素過敏史, 否認家族遺傳病史。

入院查體：體溫(T)：36.9℃, 心率(HR)：120次/min, 呼吸(R)：30次/min, 血壓(BP)：130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)神志清楚,氣促, 胸廓對稱無畸形, 雙側呼吸運動對稱。右肺叩診呈濁音,右肺呼吸音低, 雙肺未聞及干、濕啰音, HR：120次/分, 心律不齊, 未聞及雜音, 雙下肢無浮腫。

輔助檢查：血常規：WBC：15.44×109/L, 中性粒細胞(N)：59.4%, 血紅蛋白(Hb)：137 g/L, 血小板(PLT)：192×109/L, B型鈉尿肽：69.00 pg/ml, 肝腎功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)：61.1 IU/L, 肌酐(Cr)：82.0 μmol/L, 降鈣素原(PCT)：0.569 ng/ml, 高敏C反應蛋白：(hs-CRP)108.00 mg/L, 出凝血：凝血酶原時間(PT)：15.6 s, 國際標準化比值(INR)：1.40, 凝血酶時間(TT)：14.6 s, 部分活化凝血酶原時間(APTT)：33.8 s。

入院診斷：右側胸腔積液 (感染?惡性?)；間質性肺病高血壓病；心房顫動。

治療經過：入院后給予抗感染、止咳、化痰等對癥治療,但患者第2天出現發熱癥狀, 最高體溫39.2℃, 遂換用亞胺培南西司他丁鈉(泰能)1.0 g, 每12小時靜脈滴注1次抗感染, 4月1日(入院第10天) 10：40左右患者突然出現雙眼凝視、四肢抽搐、意識喪失, 伴有小便失禁, 持續2~3 min后自行緩解, 心電監護提示：血壓146/97 mm Hg, 心率130次/min, 呼吸25次/min, 血氧飽和度：96%(吸氧3 L/min)。體格檢查：四肢肌張力升高, 雙眼凝視, 雙側瞳孔等大等圓, 對光反射存在, 顏面肌肉抽搐, 牙關緊閉, 心肺無陽性體征, 腹部膨隆,腹肌緊張, 肝脾肋下觸診不滿意, 導尿管通暢。急查血常規：WBC：15.85×109/L, Hb：101 g/L, N：53.0%, PLT：367×109/L；出凝血系列：PT：12.6 s, 纖維蛋白原5.26 g/L, 凝血酶原INR：1.14R , 凝血酶時間13.7 s, 部分凝血活酶時間38.6 s；電解質：Na+141mmol/L, K+3.6 mmol/L, Cl- 97 mmol/L。頭顱MRI未見明顯轉移灶。神經內科急會診考慮癲癇發作可能性大, 給予地西泮注射液鎮靜, 并停用亞胺培南西司他丁, 換用美羅培南(美平)1.0 g, 每12小時靜脈滴注1次抗感染。

2 結果

停用亞胺培南西司他丁換用美羅培南后, 患者未再出現雙目凝視、四肢抽搐等癲癇癥狀。住院26 d后出院。

3 討論

據統計碳青霉烯類抗菌藥物誘發藥源性癲癇的病例較為多見, 尤其以亞胺培南西司他丁最多。亞胺培南西司他丁誘發癲癇的原因與亞胺培南有關, 而與酶抑制劑西司他丁無關［2］, 其誘發癲癇的發生率為0.2%~3.0%, 平均發作時間約在用藥第7天［3,4］, 有學者認為［5-8］碳青霉烯類抗菌藥物引起癲癇等神經毒性與其部分結構有關, 其中C2側鏈, 是誘發癲癇的重要結構因素, 另外氨基團的堿性強弱程度也是引起癲癇的重要因素。其誘發癲癇的原因主要是阻止了γ-氨基丁酸(γ-GABA)與受體的結合, 干擾γ-GABA的神經抑制作用, 從而引起中樞神經系統藥物不良反應, 亞胺培南與γ-GABA受體的親和力最強, 所以引發癲癇的病例較多。而美羅培南雖然亦屬于碳青霉烯類抗菌藥物, 但與亞胺培南有所不同。C2位是二甲基氨基甲酰吡咯烷側鏈, 堿性較弱, 所以中樞神經系統毒性減輕很多, 而且與GABA親和力遠低于亞胺培南, 所以癲癇等中樞神經系統不良反應發生率較低。

美羅培南與亞胺培南是目前臨床評價較高的兩種碳青霉烯類抗生素, 二者在有效性與安全性等方面的對比亦較多,仵利軍等［9］報道美羅培南和亞胺培南在治療細菌感染時療效性相當, 但亞胺培南更易出現中樞系統的神經毒性；焦建洪等［10］報道美羅培南治療重癥感染的療效率略優于亞胺培南西司他丁, 在臨床治愈率、細菌清除率及安全性方面與亞胺培南相當, 中樞神經系統不良反應發生率顯著低于亞胺培南；肖紅麗等［11］報道美羅培南在中、重度肺部感染的治療中其細菌清除率、臨床治愈率略優于亞胺培南, 中樞神經系統不良反應發生率顯著低于亞胺培南；Yuanxing等［12］報道亞胺培南導致癲癇的危險性高于美羅培南。

該患者無癲癇病史, 肌酐清除率為157.7 ml/min, 給予亞胺培南西司他丁1 g, 每12小時靜脈滴注1次, 劑量合理, 在用藥第7天, 患者出現癲癇反應, 這與文獻報道一致。故臨床藥師懷疑該患者癲癇發作是由亞胺培南西司他丁引起(排除腦梗), 建議停用亞胺培南西司他丁, 換用中樞副作用小的美羅培南, 醫生采納替換后, 直到患者出院未再出現癲癇發作。經用藥方案調整, 可確定治療期間出現的癲癇癥狀與亞胺培南西司他丁相關, 更換美羅培南后避免了癲癇再發作［13,14］。

臨床使用碳青霉烯類抗生素時要特別注意, 掌握好使用指征和原則, 并詳細詢問及查詢患者有無中樞神經系統疾病史和癲癇史, 使用時注意患者特殊的病理狀態和生理差異,嚴格進行個體化給藥。必需使用時推薦中樞神經毒性小的美羅培南并嚴密監測。此患者是亞胺培南西司他丁引起癲癇的不良反應, 經藥師介入后, 調整給藥方案, 患者癲癇未再發作。

綜上所述, 亞胺培南中樞神經系統不良反應發生率較高, 臨床應高度重視, 必需使用碳青霉烯類抗生素抗感染時推薦中樞神經毒性較小的美羅培南, 以降低用藥風險。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.145

2015-06-09］

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