吉米沙星對泌尿道常見致病菌的藥動學及藥效學評價

姜麗娜

吉米沙星對泌尿道常見致病菌的藥動學及藥效學評價

姜麗娜

目的觀察吉米沙星對于泌尿道常見致病菌的影響, 分析對其藥動學/藥效學( PK/ PD)的影響, 為臨床防治泌尿道致病菌提出合理化建議。方法885例患者作為研究對象, 分離獲得泌尿道常見致病菌, 應用微量肉湯稀釋法測定吉米沙星對泌尿道常見致病菌的最小抑菌濃度(MIC)以及最低殺菌濃度(MBC)；另選取90例健康受試者, 每日口服吉米沙星片后, 檢測尿藥峰濃度(Cmax)以及尿藥濃度時間曲線下面積(AUC), 并依據檢測結果對PK-PD進行計算。結果吉米沙星對泌尿道常見致病菌敏感性較差, 健康受試者服用吉米沙星后48 h尿累積排泄率(37.38±7.47)％, Cmax為(143.84±56.93) μg/ml, AUV24h為(1343.95±556.72) μg/(ml·h), 大腸埃希菌等常見致病菌的AUC24h/MIC90值均＞15.00。結論吉米沙星不僅能夠抑制肺炎克雷伯菌, 而且能夠清除大腸埃希菌等泌尿道感染的常見致病菌, 同時避免產生耐藥菌, 建議臨床推廣。

吉米沙星；泌尿道；病原菌；藥動學；藥效學

甲磺酸吉米沙星(gemifloxacin)作為第四代氟喹諾酮類抗生素, 由韓國LG生命科學有限公司開發,2003年經美國FDA批準后上市銷售。吉米沙星能夠降低細菌DNA螺旋酶活性, 抑制拓撲異構酶Ⅳ作用, 具有較強的殺菌活性, 不僅能夠體外抗菌, 而且對于體內呼吸系統以及泌尿道常見病原體具有顯著抑制作用［1］。為了給臨床泌尿道疾病的防治工作提供合理建議, 作者分離獲得了本院泌尿科患者常見病原菌,以吉米沙星對泌尿道病原菌藥動學/藥效學的作用價值, 現將結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院泌尿科2013年9月～2014年10月收治的885例患者作為本實驗研究對象, 其中男452例,女433例, 患者年齡20～69歲, 平均年齡(42.38±7.51)歲；本實驗選擇標準：①均患有泌尿科疾病, 且已確診；②年齡＞18歲；③病例資料完整；④患者自愿參與, 簽訂知情同意。90例健康受試者, 男51例, 女39例, 患者年齡22～63歲,平均年齡(41.57±7.49)歲, 選擇標準：①身體健康, 無泌尿系統疾病史；②年齡＞18歲；③完成隨訪；④自愿參與, 知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗試劑與儀器 甲磺酸吉米沙星片(麗珠醫藥集團股份有限公司, 國藥準字H20103775, 規格320 mg/片)；甲醇、乙腈；自制超純水；LB肉湯干粉(廣東環凱微生物科技有限公司)；分析純, Waters高效液相色譜儀(美國Waters公司);旋渦混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)；高速冷凍離心機(Sigma)；電子天平；超純水裝置。

1.2.2 病原菌檢測方法 患者就診時即刻采集尿液標本,共分離獲得致病菌330株, 所有菌株經全自動細菌鑒定儀鑒定。質控菌株為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及金黃色葡萄球菌(購買于中國藥品生物制品鑒定所)。

1.2.3 檢測最小抑菌濃度及最低殺菌濃度 MIC檢測法為微量肉湯稀釋法, 檢測完MIC后, 將肉眼見無細菌生長孔及其前4個高濃度孔制成混合液, 再將混合液均勻涂在MH平板上,35℃下孵育24 h, 計算菌落數。當平板菌落數≤最初接種菌落數1‰時, 其濃度值即為該菌MBC。

1.2.4 檢測受試者尿藥濃度 在實驗前日晚餐后, 健康受試者開始禁食不禁水；次日晨空腹狀態下用溫開水送服1片甲磺酸吉米沙星片, 服藥2 h后可飲水,2 h可清淡飲食。在服藥前、服藥后每2小時進行分段收集尿液, 分別將每段尿液混合充分后, 用HPLC法［2］測量其藥物濃度, 具體步驟為：精密取尿樣后, 置于離心管中添加10 μl妥舒沙星溶液(內標),渦旋混合后添加100 μl甲醇, 旋渦后離心, 取上清液進樣。色譜柱為Kromasil C18；流動相為乙腈-醋酸銨緩沖液 ,柱溫為40℃, 流速為1.5 ml/min；檢測波長為338 nm。觀察并描繪色譜圖, 將吉米沙星峰面積/內標峰面積的值代回標準曲線以測算吉米沙星尿藥濃度。吉米沙星最低檢測濃度0.05 μg/ml(信噪比為3:1)。平均方法回收率為94.0％～101.8％。批內RSD為1.35％～5.68％, 批間RSD為5.32％～9.48％。

1.2.5 PK-PD參數計算 應用PK-PD分析的2個常見參數,即Cmax與MIC90的比值和AUC24h與MIC90的比值。

2 結果

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌以及銅綠假單胞菌等泌尿道常見致病菌對于吉米沙星的敏感性分別為25.6％、29.7％以及18.5％, MIC50范圍為1.5～31.0 μg/ml, MIC90范圍為16.5～63.8 μg/ml。健康受試者空腹口服吉米沙星后42 h尿累積排泄率(37.38±7.47)％, Cmax為 (143.84±56.93) μg/ml, AUC24h(1343.95±556.72)μg/(ml·h)。結合尿藥濃度結果, 尿液中大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及肺炎克雷伯菌的AUC24h與MIC90的比值范圍為19.37～77.14, 均＞15.00。

3 討論

吉米沙星作為新型氟喹諾酮類抗菌藥之一, 屬于第四代抗生素, 口服后血藥濃度高于大多數病原體, 其能夠清除或抑制絕大多數的革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及其他病原體,且療效穩定可靠, 目前已經廣泛應用在呼吸道感染以及泌尿道感染的臨床治療中。吉米沙星具有濃度依賴性特點, 與頭孢菌素類以及大環內酯類藥物比較, 具有臨床療效顯著, 價格便宜的優勢。藥動學及藥效學研究表明［3］Cmax、AUC24h與MIC比值對其臨床療效以及微生物療效具有決定性作用,其中AUC24h/MIC是最為關鍵的因素。相關研究表明［4］, 在動物和人體之中, 氟喹諾酮的藥效學參數AUC24h與MIC與細菌清除率具有良好的相關性, 當AUC24h與MIC比值＞50時, 抑菌作用作為明顯, 而當AUC24h與MIC比值＞100時,革蘭陰性菌感染動物的生存率高達90％以上, 而且Cmax與MIC的比值與細菌清除率以及耐藥性呈正相關, 相關分析證實Cmax與MIC的比值＞10, AUC24h/MIC在100～125范圍內,醫院獲得性銅綠假單胞菌感染的細菌清除率最高, 并且耐藥性產生最少, 因此臨床通常認為AUC24h/MIC在125～250范圍內, 能夠強效清除細菌, 尤其是革蘭陰性菌除效果更佳。通過本實驗, 作者發現, 雖然吉米沙星對于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及糞腸球菌等臨床常見的泌尿道致病菌的耐藥性較高, 敏感性較低, 但是尿液中吉米沙星對大腸埃希菌等菌株的AUC24h/MIC均＞30, 提示吉米沙星對于泌尿道的大腸埃希菌、糞腸球菌以及銅綠假單胞菌具有清除作用, 并且可避免出現耐藥菌, 而吉米沙星對于肺炎克雷伯菌AUC24h/MIC＞15, 提示具有顯著抑制作用。

綜上所述, 吉米沙星能夠清除或抑制泌尿道感染常見致病菌, 避免產生耐藥菌, 值得臨床推廣。

［1］呂瑞勤, 郗硯彬, 呂金玲, 等. 第四代喹諾酮類抗菌藥物研究進展. 中國新藥雜志,2012,21(13):1485-1493.

［2］王鈺琦, 鄧思韻, 吳毅丹, 等. HPLC測定吉米沙星血藥濃度.中國現代應用藥學雜志,2014,31(3):346-349.

［3］曹國英, 張菁, 郁繼誠, 等. 單劑口服吉米沙星臨床藥動學研究. 中國感染與化療雜志,2009,9(5):334-338.

［4］任斌,廖康, 李瑞明, 等. 甲磺酸吉米沙星對泌尿道常見致病菌的PK-PD研究. 中國臨床藥理學與治療學雜志,2014,19(2):176-179.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.067

2014-11-21］

117000 本溪市中心醫院住院處藥房