雌激素對偏頭痛影響的研究

王丹 于生元

綜 述

雌激素對偏頭痛影響的研究

王丹 于生元

偏頭痛(Migraine)是一種反復發作的、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛, 發作時伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀［1］,此類疾病多發于中青年, 流行病學調查顯示中國偏頭痛的患病率為9.3％, 女性為男性的兩倍, 亞洲(除香港和韓國外)偏頭痛患病率女性為11.3％～14.4％, 男性為3.6％～6.7％［2,3］。由于偏頭痛高發病率和高致殘率, 使患者身心健康受到損害,工作效率降低, 生活質量下降, 并且給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔, 因而深入了解及有效治療偏頭痛至關重要。

大量基礎和臨床研究均表明性激素在偏頭痛發作的病理生理過程中起到了重要作用, 性激素對偏頭痛影響目前研究比較多的是雌激素, 現就雌激素對偏頭痛影響的研究做簡要綜述。

1 臨床研究

雌激素對偏頭痛的作用與其血清濃度水平密切相關, 雌激素水平在懷孕初期升高, 產后則急劇下降,60％的偏頭痛女性頭痛發生在圍月經期(月經期前2 d至月經期后3 d)。大部分偏頭痛患者在妊娠期頭痛緩解。47例無先兆偏頭痛女性患者的調查顯示, 有80％的人妊娠期未出現偏頭痛, 而分娩以后, 幾乎所有的女性偏頭痛患者又恢復到以前的狀態［4］。臨床研究發現,98例女性接受體外受精, 在卵巢過度刺激控制之前, 給予促性腺激素釋放激素, 下調雌激素水平,此時, 有82％的女性發生了偏頭痛, 此研究結果提示雌激素水平下降可能誘發偏頭痛［5］。月經前給予補充雌激素可以有效預防月經性偏頭痛的發作［6］。中到高水平的雌激素可以預防某些無先兆偏頭痛發作, 但可能加重有先兆偏頭痛。

2 基礎研究

研究發現, 雌激素影響神經細胞形態發育, 在懷孕的第3個月, 中樞神經系統, 如大腦皮層、下丘腦、腦干、三叉神經核等某些區域的性激素受體呈特定的分布。目前已知雌激素受體(estrogen receptor, ER)有兩種受體, ERα、ERβ［7,8］。在人類, ERα的mRNA在杏仁核及下丘腦的背內側呈高表達, 另外, ERα的mRNA在前額葉皮質、額葉皮質、扣帶回也有表達［8-10］；在大鼠及非人類種屬中, ER α的mRNA還在海馬表達, 這是在人類沒有發現的。此外, 大鼠和猴子大腦的中縫核、三叉神經核、中腦導水管周圍灰質均發現了ERα, 而上述幾個區域均在偏頭痛的病理生理中起到重要的作用［11-13］。

雌激素影響神經元興奮性, 目前認為雌激素具有神經興奮性, 雌激素可上調興奮性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受體的mRNA 水平, 增強NMDA介導的鈣離子內流［8,14］, 降低谷氨酸脫羧酶的活性, 從而降低γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)合成［15］。另外,雌激素可解開G蛋白激活內向整流鉀離子通道, 可進一步抑制GABA依賴的細胞膜超極化。因此, 雌激素在細胞膜水平可能通過直接與特異性受體結合產生神經興奮作用［16］。雌激素的神經興奮作用需要增加細胞代謝和能量, 已經證實在細胞線粒體存在ERβ受體, 雌激素與其結合, 增加線粒體能量生成［17］。雌激素還可以使血管舒張和增加血流量, 不僅增加細胞增量還促進一氧化氮(nitric oxide, NO)釋放［18,19］。同時, 雌激素降低氧化應激產物及興奮性毒性損傷。

雌激素通過影響不同的神經遞質和調節因子來影響神經興奮性, 目前認為參與偏頭痛發生的神經遞質主要有5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、谷氨酸(Glutamic acid, Glu)、GABA、阿片及去甲腎上腺素。

5-HT：在中樞神經系統,5-HT能神經元主要分布在腦干的中縫核和腦橋。目前認為其參與了偏頭痛病理生理過程并且可能是月經性偏頭痛的一個重要因素。雌性嚙齒類動物的5-HT含量要高于雄性, 并且隨著卵巢周期變化［7］。5-HT可能對偏頭痛的發生和緩解起雙向作用,5-HT2A受體可促進三叉神經血管系統的NO釋放, 引起血管舒張, 痛覺受體敏化導致偏頭痛發生［20］；而5-HT1B/D受體使血管收縮, 緩解疼痛。雌激素通過影響5-羥色胺的合成, 再攝取, 降解從而影響偏頭痛。雖然雌激素對5-HT的作用多變, 總體來說, 雌激素對5-HT起到上調的作用, 主要通過是促進其限速酶-色氨酸羥化酶-的活性, 并且降低其轉運體和代謝酶的活性［21,22］。

Glu：雌激素可促進興奮性Glu傳導。在中樞內源性鎮痛系統, 中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)含有大量Glu能神經元, GABA能神經元；神經元興奮后, Glu可激活延腦頭端腹內側(rostral ventromedial medulla, RVM)區內的停止-神經元(Off-cell)參與疼痛的抑制［23］。也有研究發現,谷氨酸對RVM區神經元有雙向作用, 低濃度谷氨酸(5 nmol)起到易化疼痛的作用, 高濃度谷氨酸(50 nmol)起到抑制疼痛的作用［24］。

GABA：GABA是中樞神經系統重要的抑制性神經遞質,皮層的GABA水平可能隨著月經周期而變化。而PAG區的GABA能神經元活化后, 可激活RVM區的on細胞, 使疼痛易化。Wagner等［25］報道雌二醇通過GABAB受體可調節下丘腦GABA能神經元。相似的, RVM區的GABAB受體活化也產生雙向作用, 低劑量時抑制疼痛, 高劑量時易化疼痛［26］。

阿片：阿片系統在控制疼痛及調節生殖行為均起到重要作用, 阿片類神經元主要分布在腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA), 阿片能神經元與GABA能神經元形成突觸, 活化后, 可抑制GABA釋放, 從而促進中腦邊緣多巴胺能通路中的多巴胺釋放, 已有報道, 雌激素可上調內啡肽、腦啡肽mRNA水平, 而患有月經性偏頭痛的女性患者的內啡肽水平要低于對照組［27,28］。

去甲腎上腺素：去甲腎上腺素是公認的與偏頭痛有密切關系的神經遞質。雌二醇可以增加下丘腦去甲腎上腺素的釋放, 引起丘腦腹內側興奮性提高。還可通過如下途徑影響腎上腺素受體的表達和功能：①下凋皮層α-腎上腺素受體的數量, 解開α2A-腎上腺素受體與G蛋白的耦聯作用。②減弱脊髓中α2-腎上腺受體介導的抗傷害作用［29］。

雌激素影響偏頭痛發作已經得到大部分學者的認同, 并且激素替代預防偏頭痛發作已試用于臨床, 多數患者收到了滿意療效, 但也有無效, 甚至癥狀加重的報道［30-32］。在研究雌激素對偏頭痛影響的作用時, 也發現部分機制存在矛盾。因此, 雌激素在偏頭痛發作中的作用尚待進一步研究。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.192

2014-12-03］

100853 解放軍總醫院神經內科

于生元