多囊卵巢綜合征患者流產病因與治療相關研究進展

王續 周穎 胡海燕 吳效科

多囊卵巢綜合征患者流產病因與治療相關研究進展

王續 周穎 胡海燕 吳效科

本文以Polycystic ovary syndrome、abortion、pregnancy loss等為關鍵詞檢索Pubmed、Springer、MedBioWorld等數據庫獲得相關文獻, 仔細閱讀并總結所獲得的文獻。探討多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者流產相關病因與治療研究進展。結果顯示PCOS患者具有較高的流產率, 流產原因與肥胖、高促黃體生成素(LH)、高雄激素、胰島素抵抗、血栓形成傾向、雌孕激素受體改變、同型半胱氨酸血癥等因素密切相關。因此針對PCOS基本本身病因及PCOS流產特有病因的治療, 可以降低PCOS患者流產率。

多囊卵巢綜合征；流產；病因；治療

多囊卵巢綜合征是一種以持續排卵障礙、高雄激素血癥及胰島素抵抗(insulin resistance, IR)為特征的生殖內分泌常見疾病, 以不孕、多毛、無排卵及月經不調等為主要臨床表現,同時伴有特征性的血清生化指標改變。PCOS患者流產率較正常女性高, 其病因并未完全探明, 目前研究表明主要與胰島素抵抗、肥胖、血栓形成傾向等因素相關, 采用相應的治療可降低其流產率。

1 流行病學

PCOS患者流產率的報道有很大的差異, 流產率在5％～81％不等［1］。Hudecova對1987～1995年間診斷為PCOS患者進行了長期的追蹤, 將符合鹿特丹標準的病例納入分析, 結果發現86.7％生育了至少一個孩子, 在生育過孩子的PCOS患者,73.6％至少有1次流產病史［2］。吳涢婷等［3］探討PCOS不孕患者接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)助孕治療后的妊娠結局, 以單純輸卵管因素接受IVF-ET助孕治療的單胎妊娠患者400例為對照組, 比較兩組患者治療周期的自然流產率, 結果顯示PCOS組流產率為26.0％ (52/200, 明顯高于對照組的10.2％(41/400), 差異有統計學意義(P＜0.05), 說明IVF-ET是PCOS不孕患者的有效治療方法, 但流產率也顯著升高。

2 常見病因及治療策略

2.1 高LH血癥 LH升高是PCOS一項重要的生化特征,早在20年前研究就表明81％復發流產PCOS患者發現LH分泌異常, 異常升高的LH影響了卵泡或內膜發育導致流產的發生［4］。多種治療方式可以降低PCOS患者LH水平, 目前研究較多的為二甲雙胍治療降低LH水平及其機制［5］。

2.2 胰島素抵抗、二甲雙胍與流產的關系 諸多文獻已經報道IR是PCOS流產的重要原因, 胰島素穩態模型評價流產患者孕前胰島素抵抗指數往往高于正常對照組, 因此IR與復發性流產也密切相關［6］, 亦有研究表明IR增加ART自發流產的風險［7］。

PCOS IR的治療常采用胰島素增敏劑, 二甲雙胍為臨床最常用的胰島素增敏劑,最近的研究表明對于孕婦及胎兒是有益的, 甚至被推薦在晚孕階段使用［8］。張翠蓮等［9］將PCOS患者分為三組, A組孕前服用二甲雙胍500 mg t.i.d.至診斷妊娠即停藥, B組服用至妊娠8周, C組服用至妊娠12周,結果顯示：三組治療前后流產率分別為A組的流產率(20％ VS4％), B組的流產率(40％ VS8％)和C組(32％ VS4％), 均顯著下降。張映紅［10］將98例PCOS(均為高胰島素血癥)妊娠患者和110例正常妊娠婦女比較, PCOS組孕前及整個孕期均接收二甲雙胍治療(1700～3000 mg/d)治療, 結果發現孕前及整個孕期單用二甲雙胍治療, 可顯著降低流產率、妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病, 而子癇前期、Apgar評分、出生體重、身高等無明顯差異, 也未發現對胎兒有嚴重的毒副作用。蘇恒香等［11］評估了PCOS患者孕前及整個孕期二甲雙胍-飲食療法是否能降低前3個月流產率和提高妊娠結局,結果顯示, 試驗前該76例PCOS患者共有36例流產(47％)、40例活產, 試驗后該76例PCOS患者有14例流產(18％)、62例活產, 試驗前后比較具有統計學差異。而早產、妊娠期糖尿病、子癇前期、巨大兒等在試驗前后無明顯差異, 說明孕前及整個孕期采用二甲雙胍加飲食控制可降低流產率和不良妊娠結局。但辛俊英［12］對7個隨機對照試驗(截止2008年6月)的系統評價表明, 孕前使用二甲雙胍并未降低PCOS患者流產風險。

覃遠遠等［8］探究其作用機制發現二甲雙胍可以激活應激調節通路, 通過LKB1介導的腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK信號通路可通過多種方式對抗應激, 在胚胎種植期起重要作用。應激因子通常在營養不良、糖尿病、低氧的情況出現, 應激因子可能導致自發性流產或其他并發癥的發生。應激相關通路的調節對于改善種植期應激反應有重要作用。此外, 高胰島素血癥導致高雄激素血癥也是導致流產的重要原因［13］。

2.3 血栓形成傾向 施曉波等［14］研究了復發流產(recurrent pregnancy loss, RPL)PCOS患者血栓形成傾向異常的發生率。該研究納入了184例具有RPL病史的病例, 其中92例診斷為PCOS,92例非PCOS, 結果顯示70.7％RPL-PCOS患者具有血栓形成傾向異常, PCOS患者血栓形成傾向發病率顯著升高導致流產率升高。高貴花等［15］探討了PCOS患者和非PCOS患者血栓形成傾向與RPL的聯系。作者納入了240例研究對象分為Group1(孕20周內≥3次RPL的PCOS患者60例)、Group2(無RPL病史的PCOS患者60例)、Group3(有RPL病史的非PCOS患者60例)、Group4(正常婦女60例),因此得得出結論, 高胰島素血癥、HH差異、高雄激素血癥、APCR、APCR均與PCOS-RPL相關。

有關PCOS流產血栓形成傾向的研究現已深入到基因水平。M2 haplotype of ANXA5基因已經被認定為RPL和血栓形成傾向相關妊娠并發癥的危險因素。黃衛娟等［16］探討M2 haplotype of ANXA5 基因在PCOS復發流產中的作用。本研究檢測了100例PCOS患者、500例育齡婦女、533例隨機抽取的正常對照人群M2/ANXA5的基因型。M2 haplotype 攜帶者RPL風險是育齡婦女的3.4倍, 是隨機人群的2.1倍。PCOS患者原發性RPL和繼發性RPL的相對危險度分別為2.3和3.3。因此, M2/ANXA5可能是PCOS-RPL的獨立危險因素。血栓形成傾向和低纖溶相關基因突變與復發性流產和PCOS相關。

3 小結

綜上所述, 通過對近5～10年的文獻閱讀, 造成PCOS流產的原因眾多, 發現其研究主要集中在二甲雙胍改善胰島素抵抗以及肝素改善血栓形成傾向這兩方面。PCOS本身是一種多因性疾病, 與遺傳、基因多態性、環境等眾多因素密切相關, 其疾病發生機制目前尚未完全探明, 因此在治療上尚存在一定的困難, 針對PCOS疾病本身的治療可以降低PCOS流產率。而PCOS流產的病因更為復雜, 在治療PCOS疾病本身的同時, 針對PCOS流產特有病因的治療將進一步降低流產率。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.193

2014-12-03］

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