阿司匹林與心腦血管疾病

吳皎，周剛，李燕輝

(1.遼寧省人民醫院 神經內科，遼寧 沈陽 110016；2.美國休斯敦衛理公會研究所，休斯敦 77030)

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阿司匹林與心腦血管疾病

吳皎1，周剛2，李燕輝2

(1.遼寧省人民醫院 神經內科，遼寧 沈陽 110016；2.美國休斯敦衛理公會研究所，休斯敦 77030)

心腦血管疾病為人類死亡原因之首, 其預防與治療始終為醫學關注的焦點。阿司匹林作為心腦血管疾病的防治療藥物已經有一個世紀之久，是歷史最長, 同時也是用量最多的藥物。每年大約有1000億片阿司匹林被用于解熱鎮痛和心腦血管疾病。人們對阿司匹林的研究和認識還在不斷加深，如阿司匹林抵抗的出現以及阿司匹林水解酶的鑒定。本文綜述了阿司匹林在心腦血管疾病預防方面的研究熱點以及未來的研究方向，主要包括阿司匹林抵抗以及個體化用藥。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；心腦血管病；個體化用藥；藥物遺傳學

阿司匹林(aspirin)是世界上最古老、應用最廣的藥物。兩千年前，古埃及人就有了應用柳樹皮緩解疼痛的記載, 但是當時人們并不知道其作用機理[1]。大約100多年前希臘醫生Hippocrates描述并記載了柳樹皮鎮痛的作用，Galen記載了其解熱抗炎作用[1-2]。 1826年，法國藥學家 Henri Leroux和意大利化學家Raffaele Piria在柳樹皮中分離出了具有藥物活性的化合物，即Johann Buchner分離出的salicin(拉丁語“柳樹”之意)[1]。1897年德國化學家Felix Hoffmann首先合成并商業化了阿司匹林[1, 3-4]。阿司匹林作為第一個合成藥物奠定了現代藥學工業的里程碑。 結構上，阿司匹林只比水楊酸(salicylic acid)多了一個乙酰基，這增加了人們的耐受，使阿司匹林很快取代了水楊酸成為世界上應用最廣的解熱鎮痛藥物。同時，乙酰基也使阿司匹林具有了預防心腦血管疾病的新功能[5]。John Vane 和 Priscilla Piper 對此進行了深入研究，發現阿司匹林通過抑制前列腺素的生物合成起鎮痛、抗炎和抗風濕作用。1982年, John Vane因此獲得了諾貝爾醫學和生理學獎，從此揭開了阿司匹林研究領域的新篇章。

1 阿司匹林的性質及作用

阿司匹林呈白色粉末狀，與水(0.4%)相比更易溶于乙醇(20%)。其在水中的溶解度主要取決于pH 值。當pH值等于7時，阿司匹林水解速率差異最小。這個特性使得在生理條件下對阿司匹林水解的測量可以得到穩定的結果。阿司匹林有多方面的治療作用，如鎮痛、解熱、抗炎和抗血小板功能。但是，阿司匹林能夠產生這些治療作用的原因還不是很清楚。阿司匹林到達血液循環后很快被水解為水楊酸和乙酸的混合物。因此理論上會產生水楊酸和阿司匹林混合的藥物作用。John Vane 于1971年首先解釋阿司匹林的這些功能是通過抑制前列腺素合成而產生的[6]。水楊酸的乙酰化使得阿司匹林具有了抗血小板的功能，而阿司匹林預防心腦血管疾病的特性正是基于它的抗血小板功能。阿司匹林通過不可逆的乙酰化環氧酶的第530位絲氨酸[7]來抑制血栓素A2的產生。血小板因為沒有細胞核所以不能產生新的環氧酶，因此抑制了血栓素的激活途徑。

2 阿司匹林的代謝

阿司匹林的體內代謝可分為兩個步驟的生物轉化。第一階段為阿司匹林的水解，產生水楊酸；第二階段為水楊酸與其他水溶性分子結合，經腎臟清除。這兩個階段需要不同的代謝酶。阿司匹林經口服在胃、肝臟和血液中代謝為水楊酸和乙酸。血液循環是阿司匹林水解的主要場所，大約占70%。阿司匹林在體內的半衰期只有15～20min[8]；而其代謝產物水楊酸鹽的半衰期為2～4h(隨服用劑量增加而變化)[9]。在肝臟，80%的水楊酸鹽與葡萄糖醛酸結合形成酚醛葡糖苷酸(phenolic glucuronide)和鄰羥苯基輔酶A (salicyl CoA)或與甘氨酸結合形成水楊尿酸(salicyluric acid)。水楊酸也可以被羥基化為龍膽酸(gentisic acid)，然而只有少量水楊酸經這些通路代謝。由于阿司匹林水解產生大量水楊酸，藥代動力學從一級轉化為零級。水楊酸主要經腎排出體外，其中75%為水楊尿酸，10%為水楊酸，10%為苯酚水楊酸，不到1%為龍膽酸。服用小于250 mg的水楊酸時，其體內半衰期為2～3 h，所有代謝為一級動力學[10]。當服用大于4 g水楊酸時，由于鄰羥苯基酚葡糖苷酸和水楊尿酸生物轉化通路飽和，水楊酸鹽的半衰期為15～30 h[11]。

3 阿司匹林的水解酶

2011年，Zhou[12]純化鑒定了血液中的阿司匹林水解酶。通過高效液相色譜(RP-HPLC)對2275個血漿樣品進行分析，發現阿司匹林在這些血漿中的水解活性有高達12倍的差異。這2275個血漿樣品都具有全基因組測序數據。通過全基因組關聯分析(Genome-wide association analysis)，Zhou[13]發現丁酰膽堿酯酶(BChE)基因與阿司匹林水解活性顯著關聯。然而，BChE缺失的血漿仍能水解阿司匹林，說明有其他阿司匹林水解酶的存在。Zhou[13]通過普魯卡因胺(procainamide)和氧化ATP區分BChE和其他阿司匹林水解酶而最終鑒定出血漿中的阿司匹林水解酶為丁酰膽堿酯酶以及血小板激活因子水解酶1b(PAFAH1b)。Zhou[12]通過純化鑒定血液中的阿司匹林水解酶，研究了血阿司匹林水解酶與阿司匹林功效的關系。他發現不同患者的血漿和紅細胞有不同的阿司匹林水解活性，顯著影響著阿司匹林抗血小板的作用。

4 阿司匹林對心血管疾病的預防

心腦血管疾病(如動脈粥樣硬化和冠心病等)是指一系列血管的病理變化(如泡沫細胞產生及粥樣斑塊形成[14])導致的心腦血管事件。2012年，全世界死于心血管疾病的人數大約1750萬人，居死因之首。阿司匹林抗血小板作用的發現和應用是心腦血管疾病防治的里程碑[15-16]。阿司匹林不可逆的滅活血小板內的環氧化酶(cyclooxygenase-1)，使花生四烯酸(arachidonic acid)不能轉化為前列腺素H2 (prostaglandin H2)，阻止血栓素A2 (thromboxane A2)的生成，從而抑制ADP和膠原蛋白引起的血小板激活(見圖1)。美國心血管協會建議心血管疾病高風險患者每天服用低計量阿司匹林，長期低劑量服用阿司匹林可顯著降低心腦血管疾病(如心肌梗死)的死亡率[17]。

5 阿司匹林抵抗

阿司匹林對于心腦血管疾病的預防作用依賴于患者的心腦血管疾病發生風險。然而，在不同的人群中其效能波動在5%～60%范圍內。阿司匹林在部分人群中不能有效預防心腦血管疾病，這個現象成為心腦血管疾病預防領域研究的熱點[18-22]。臨床上把阿司匹林對部分人群治療無效的現象稱為阿司匹林抵抗，其生理機制尚不明確，甚至是否存在阿司匹林抵抗也尚存爭議[23]。

通過體外實驗測量環氧酶活性發現，每日81 mg的阿司匹林足以抑制其活性[24]。也就是說，阿司匹林抵抗是阿司匹林劑量不足導致的不能抑制環氧化酶依賴的血小板功能[24, 25-26]。臨床實驗表明，阿司匹林在血循環中的存在時間差異會造成對血小板環氧酶的抑制差異，從而影響對血小板的抑制。因此阿司匹林水解酶在抗血小板的治療中有著不可忽視的作用。鑒定血液中阿司匹林水解酶有助于揭示阿司匹林抵抗的機制。Zhou等[13, 27]純化鑒定了阿司匹林水解酶 (BChE and PAFAH1b)并發現人群中此酶的活性存在明顯差異，解釋了阿司匹林抵抗的機制。阿司匹林小劑量應用(75～81 mg/d) 可以預防心腦血管疾病。阿司匹林在血液中的半衰期很短，只有15～20min。從藥代動力學的角度，低劑量及短半衰期導致的生物利用率不足可以解釋阿司匹林抵抗。而高度阿司匹林水解更加降低了其生物利用率。臨床上發現在某些人群中小劑量服用阿司匹林不足以完全抑制血小板，而使用大劑量阿司匹林卻可以抑制[28]。在心腦血管疾病患者和健康人群中，大劑量阿司匹林(325 mg/d) 可以克服阿司匹林抵抗[29-30]，但是會引起副作用如胃腸道出血[31]。臨床上觀察到有高度阿司匹林水解活性的患者容易發生阿司匹林抵抗，而水解活性低的患者服用阿司匹林容易出現胃腸道出血的副作用[32]。由于小劑量阿司匹林的普遍應用，造成阿司匹林抵抗在臨床中更加常見[33-34]。

另一方面，血小板激動劑，如膠原(collagen)、腺苷二磷酸ADP (adenosine diphosphate)、腎上腺素(epinephrine)及凝血酶(thrombin)，可以通過不依賴環氧化酶的通路激活血小板，從而造成對阿司匹林抑制血小板功能的各種變異[24, 26]。以上通路的存在說明血小板激活是個復雜生理過程。確定某一患者應服用阿司匹林的正確劑量，應當綜合分析患者特質性與藥物量效關系，而不能單就患者的發病風險或藥物本身做單方面分析。

6 阿司匹林的個體化用藥

臨床治療的最終目的是實現個體化治療。不同患者對同一藥物或治療方法有不同反應。在現有循癥醫學(evidence based medicine)的模式下，藥物的使用劑量是基于治療的普遍效果。既對一個患者藥物治療劑量的確定是基于其他患者的治療效果。也就是通過對累積治療數據的統計學分析，計算該藥物的基礎用藥量作為指導其他個體的用藥劑量[35]。然而，依據統計學計算出的藥物劑量通常強調一個群體在此劑量下獲得的治療效果而不是個體。因此，用群體獲得的藥物劑量來估計個體療效是不準確的。只有少數高反應患者，而不是大多數患者決定著統計學計算的療效和藥物基礎用量下的副作用，這在副作用小的情況下會更明顯[36]。為避免這種使用統計學計算出藥物治療劑量的不足，需要從群體分析轉為個體化治療，通過分析個體特異的生物信息優化其治療方案。

7 展望

藥物遺傳學的出現和發展將有助于實現個體化治療。藥物遺傳學是應用科學方法分析處理遺傳差異如何改變個體對某種治療藥物和藥物修飾的反應。這個新領域是綜合藥理學和遺傳學(如群體遺傳學以及遺傳標記[37-42])的交叉學科。如果將個體遺傳學信息應用于基因型特異性的研究或臨床實驗中，可以找到對某一藥物或治療方法敏感的患者，從而達到最好的療效并能促進藥物研發。此外, 在近年來的臨床探索與實踐中，人們發現阿司匹林對其他一些疾病(如阿爾茨海莫病和癌癥)也存在一定的預防和治療作用，這些功能的機制尚不明確，因此成為阿司匹林研究的又一熱點。

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(編校：譚玲)

Aspirin , Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases

WU Jiao1, ZHOU Gang2, LI Yan-hui2

(1.Department of Internal Medicine-Neurology, People’s Hospital of Liaoning province, shenyang 110016, China; 2.American Houston Methodist Research Institute, Houston 77030, America)

Cardiovascular and cerebrovascular diseases is the most fatal diseases in the world.The prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases are both basic and clinical focus.Aspirin has been used as a prevention medicine in cardiovascular and cerebrovascular diseases for over a century, which is the longest one in history.Aspirin use is estimated at 100 billion tablets annually as an analgesic, antipyretic and antiplatelet drugs.However, there are still many new findings about aspirin, such as aspirin resistance and aspirin hydrolase.This paper reviews the current research advances and future directions of aspirin in cardiovascular and cerebravascwlar diseases, mainly focuses on aspirin resistance and personalized medication.

aspirin; aspirin resistance; cardiovascular and cerebrovascular diseases; personalized medication; pharmacogenomics

吳皎，女，碩士，主治醫師，研究方向:腦血管病，癡呆，E-mail: 13238802203@163.com; 周剛，通訊作者，男，博士，研究方向：心血管疾病，阿司匹林抵抗，E-mail: aspirinp2013@gmail.com。

R543

A

1005-1678(2015)07-0172-04