Lurasidone：新型非典型抗精神分裂癥藥物

王婷婷，張四喜，張文銳，徐宏

(吉林大學第一醫院 藥劑科，吉林 長春 130021)

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Lurasidone：新型非典型抗精神分裂癥藥物

王婷婷，張四喜，張文銳，徐宏Δ

(吉林大學第一醫院 藥劑科，吉林 長春 130021)

Lurasidone是一種新型非典型抗精神病藥，已于2010年10月28日經美國FDA 批準用于治療成人精神分裂癥，本文對該藥的藥理作用、臨床應用、藥代動力學、用法用量、藥物相互作用、不良反應進行綜述。

Lurasidone；抗精神分裂；臨床應用

Lurasidone是由日本住友制藥公司開發的新型非典型抗精神分裂藥物，商品名為Latuda，于2010年10月28經美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市，2013年7月批準用于雙相抑郁癥[1]。它是苯并異噻唑衍生物的藥物，在結構上與氮哌酮的衍生物也相關。為白色至灰白色粉末，微溶于水，幾乎不溶于0.1 mol/L的HCl和甲苯中，微溶于乙醇、丙酮，難溶于甲醇[2]。

1 藥理作用

類似于其他的二代抗精神病藥物，Lurasidone能作用于多巴胺D2和5-HT2A受體，為完全拮抗劑，很少甚至不會導致錐體外系癥狀和催乳素升高[1,3]；對5-HT7受體有較高的親和性，為部分拮抗劑，可能對認知和抗抑郁有一定有益的作用[4-7]；對α2腎上腺素能受體有較弱的親和性，對α1腎上腺素能受體沒有親和性，對膽堿M1受體及H1受體的親和力較弱，故鎮靜作用較小，較少發生抗膽堿能與抗組胺的不良反應[8]；是5-HT1A受體部分激動劑，具有良好的認知功能和抗抑郁作用[9]。此外，Lurasidone對5-HT2C受體的親和力較弱，因此對體質量影響小[10]。常見的不良反應包括靜坐不能、帕金森癥狀、惡心、煩躁、嗜睡。因為它對α2受體的影響較弱，頭暈、體位性低血壓和暈厥等不良反應較為罕見[11]。

2 臨床研究

2.1 Ⅱ期臨床 美國一項為期6周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，納入平均年齡為38.8歲精神分裂癥患者(18～72歲)。主要治療指標為精神病陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)(得分范圍：30～210分)，簡明精神病量表(brief psychiatric rating scale derived，BPRSd)(分數范圍：18～126分)，臨床總體印象量表(clinical global impression of severity scale，CGI-S)(分數范圍：1～7分)。145例急性精神分裂癥患者分別接受Lurasidone 40、120 mg以及安慰劑，每天1次。6周后，40 mg和120 mg的劑量較安慰劑從基線改善BPRSd總得分-5.6和-6.7(P<0.05)，CGI-S也得到了改善[2]。

第2個研究中，180例精神分裂癥住院患者接受Lurasidone 80 mg、安慰劑，每天1次。6周后，80 mg劑量組，較于安慰劑組從基線改善BPRSd總得分-4.7(P<0.05)。6周中Lurasidone組和安慰劑組的停藥率分別為42%和48%，使用安慰劑組的32%患者由于缺乏療效而停藥，Lurasidone組只有10%。Lurasidone改善BPRSd評分的療效比安慰劑組早，從研究第3天開始一直持續到試驗結束。Lurasidone較安慰劑組能明顯改善PANSS總分，得分至少改善20%，在CGI-S得分以及蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale)方面也得到明顯改善[7]。

2.2 Ⅲ期臨床 473例住院患者分別接受劑量Lurasidone 40 mg、120 mg，奧氮平15 mg(活性對照組)，安慰劑，每天1次。6周后，實驗完成率分別為Lurasidone 40 mg組(64%)，Lurasidone 120 mg組(56%)，奧氮平組(68%)，安慰劑組61%。Lurasidone 40 mg、120 mg、奧氮平3組從基線改善PANSS得分超過安慰劑-9.7，-7.5和-12.6(P<0.05)。值得注意的是，第1周Lurasidone 40 mg組和奧氮平組在PANSS得分方面就顯著優于安慰劑組，Lurasidone 120 mg改善CGI-S評分方面較好；在第2周Lurasidone 40 mg組和奧氮平組改善CGI-S評分方面較好；在第3周Lurasidone 120 mg改善PANSS得分顯著優越于安慰劑組。在改善PANSS與CGI-S評分方面，Lurasidone組與奧氮平組沒有顯著差異[12]。

在另一項研究中，489例患者分別接受每天1次劑量Lurasidone 40、80、120 mg以及安慰劑。6周后，只有80 mg劑量組在PANSS總分和CGI-S評分中優于安慰劑(P<0.05)。Lurasidone 40 mg，80 mg和120 mg與安慰劑組在PANSS總分的平均差異為-2.1，-6.4和-3.5。可見，每天120 mg的劑量治療效果與40 mg劑量效果差異不大[2]。

第3個Ⅲ期臨床試驗，488例急性精神分裂癥患者隨機分到Lurasidone 80 mg、160 mg、喹硫平XR 600 mg及安慰劑組，每天晚上給藥1次。2種劑量Lurasidone組和喹硫平XR組在改善PANSS和CGI-S評分上優于安慰劑組，并且2種劑量Lurasidone組第4天即顯著改善在PANSS總分，Lurasidone 160 mg組顯著改善CGI-S評分，一直持續到實驗結束[13]。

3 藥物代謝動力學

Lurasidone 20～160 mg劑量口服給藥的藥代動力學的范圍是呈線性的。給藥后，Lurasidone劑量的9%～19%被吸收，平均1～3 h即可達到最大血清濃度。繼續給藥，7 d內達到穩態濃度。與食物同服，可使本品的Cmax升高3倍,AUC增加2倍，但不影響達峰時間。建議服用Lurasidone時，一餐至少含有350kcal熱量。Lurasidone口服給藥40 mg后，平均表觀分布容積為6173 L。Lurasidone與血清蛋白有極高的結合率(99%)，因此，Lurasidone與其他藥物同時使用時，具有較低的治療指數，可能會導致臨床用藥的相互作用[2,8]。

Lurasidone主要經CYP3A4代謝, 與此酶的抑制劑或誘導劑藥物有相互作用，Lurasidone不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶的底物，與這些酶的抑制劑或誘導劑藥物沒有相互作用[4]。因其非CYP1A2酶的底物，所以吸煙影響Lurasidone藥代動力學的可能性小[10]。主要代謝途徑是通過氧化N-脫烷基化(oxidative N-dealkylation)，硫氧化(S-oxidation)和降莰烷環羥基化(hydroxylation of the norbornane ring)。代謝產物包括2大非活性代謝產物(ID-20219和ID-20220)和活性代謝產物(ID-14283和ID-14326)，但其臨床意義尚不清楚。Lurasidone的藥理活性主要來源于母體藥物活性，主要經由胃腸消化系統消除。用放射性標記Lurasidone的劑量，尿和糞中放射性總排泄量約為89%，80%的放射性從糞便中回收，9%由尿回收。Lurasidone單劑量口服給藥40 mg后，平均表觀清除率是3902 mL/min，平均消除半衰期為18 h[2]。

4 用法用量

將200例精神分裂患者隨機分為每天1次口服Lurasidone 20、40 mg或80 mg，持續8周。Lurasidone每天40或80 mg劑量是在PANSS和BPRS相關聯的基線上改善分數，Lurasidone每天40 mg比每天20 mg在BPRS方面有更大的變化。研究結果表明，對于精神分裂癥患者，Lurasidone每天40和80 mg可能比每天20 mg更有效[14]。因此，對于成年精神分裂癥患者，Lurasidone推薦初始劑量是每天 40 mg口服，每天1次，與食物同時服用，不需要遞增調整[15]。推薦每天最高劑量為80 mg[16]。在一些臨床試驗中發現，Lurasidone每天劑量超過120 mg，并沒有額外好處，反而增加了許多副作用[3]。

5 特殊人群用藥

患者的肝功能損害評定為輕度、中度或重度，口服Lurasidone 20 mg，AUC分別增加1.5，1.7和3倍，因此，在中度和重度腎功能損害(肌酐清除率10～50 mL/min)，Lurasidone劑量不應超過40 mg/d。腎損傷患者Cmax和AUC是1.5～2倍增加的，因此，中度和重度肝功能損害(Child-Pugh分B級和C級)，Lurasidone劑量不應超過40 mg/d。對于年齡在65～85歲精神病患者，Lurasidone每天20 mg的血藥濃度類似于那些年輕患者，因此老年人沒有必要調整劑量[17]。此外，不同性別或種族對Lurasidone沒有藥代動力學變化(Cmax和AUC)。因此，基于年齡，性別或種族背景是沒有必要調整劑量的[18]，吸煙患者也不必調整Lurasidone的劑量[10]。但Lurasidone未獲準用于治療老年癡呆癥相關的精神病，其會增加與老年癡呆相關精神病患者的死亡率[2,14]。因為Lurasidone對體質量、血糖、血脂影響小，尤其適用于過胖或伴有糖尿病、血脂異常、患有心血管疾病的患者[3,17,19]。

6 相互作用

Lurasidone主要經CYP3A4代謝，所以Lurasidone與CYP3A4抑制劑和誘導劑合用時應注意，酶抑制劑酮康唑使Lurasidone血藥濃度增加7倍，地爾硫卓使Lurasidone Cmax和AUC增加2倍，應降低給藥劑量，禁止與CYP3A4誘導劑利福平、葡萄袖汁合用，利福平導致Lurasidone Cmax和AUC分別降低7倍和6倍[14]。當Lurasidone與其他中樞神經系統藥物和酒精合用時應謹慎，與咪達唑侖合用時無需調整劑量；與含炔雌醇和炔諾酮的口服避孕藥合用時無需調整避孕藥的劑量[2]。

7 不良反應

在動物模型的體內研究中已經表明，與其他抗精神病藥物，Lurasidone出現錐體外系癥狀或中樞神經系統抑郁作用(動作協調，肌肉松弛，麻醉增強，運動遲緩，僵直)的風險較低[6]。

Lurasidone在上市前觀察到的不良反應包括：貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、心動過速，Ⅰ度房室傳導阻滯，心絞痛，心動過緩，眩暈，視力模糊，在使用過程中應注意監測白細胞計數。也有腹痛，腹瀉，吞咽困難，胃炎，猝死，肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)升高，降低食欲，橫紋肌溶解癥，遲發性運動障礙，腦血管意外，發音障礙和惡性綜合征等。有的患者也經歷了驚恐發作、睡眠障礙、排尿困難，腎功能衰竭、閉經、痛經、乳房增大乳房疼痛、溢乳、勃起功能障礙、皮疹、瘙癢、血管性水腫、高血壓等[2]。

在一項臨床試驗中，1004例患者服用Lurasidone與455例患者應用安慰劑，Lurasidone最常見的不良反應是靜坐不能(15%)，惡心(12%)，鎮靜(12%)，嗜睡(11%)，帕金森(11%)，失眠(8%)，興奮(6%)，焦慮(6%)和肌張力障礙(5%)。與劑量相關的不良反應是靜坐不能和嗜睡[20]。嚴重的不良反應包括粒細胞缺乏癥、癲癇發作、自殺傾向和暈厥。應定期監測白細胞(WBC)計數。Lurasidone很少引起直立性低血壓和QT間期延長等心血管不良反應，僅使催乳素水平有輕微提高[1]。

8 結語

Lurasidone為新型非典型抗精神分裂癥藥物，與其他同類藥物相比，Lurasidone每天只需要口服1次，方便了患者服用藥物，提高了用藥依從性；對體質量、血糖、血脂影響小，尤其適用于過胖或伴有糖尿病、血脂異常、患有心血管疾病的患者；錐體外系癥狀、頭暈、體位性低血壓和暈厥等不良反應較為罕見；能夠提高患者的認知能力、記憶力和改善情緒。關于其臨床應用還需要進一步研究，可能成為精神分裂患者一個新的選擇。

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(編校：王儼儼)

Lurasidone：a new atypical antipsychotic drug

WANG Ting-ting, ZHANG Si-xi, ZHANG Wen-rui, XU HongΔ

(Department of Pharmacy, First Hospital of Jilin University, Jilin 130021, China)

Lurasidone is a new atypical antipsychotic drug，it was approved by the Food and Drug Administration(FDA) for treatment of schizophrenia on october 28,2010.The article is to provide an review about pharmacological effects, clinical applications, pharmacokinetics, dosage, drug interactions, adverse reactions of Lurasidone.

Lurasidone; antipsychotic; clinical applications

王婷婷，女，碩士，初級藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：wtt19860302@163.com；徐宏，通訊作者，男，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：jdxh12345@163.com。

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1005-1678(2015)07-0175-03