伊立替康致遲發性腹瀉的機制和治療進展

楊 雷 廖 洪 徐克強

解放軍第四五八醫院消化內科，廣東廣州 510602

伊立替康致遲發性腹瀉的機制和治療進展

楊 雷 廖 洪 徐克強

解放軍第四五八醫院消化內科，廣東廣州 510602

伊立替康是治療結直腸癌、婦科腫瘤等的主要化療藥物之一，遲發性腹瀉作為主要不良反應限制了其廣泛應用。目前伊立替康致遲發性腹瀉的機制尚不明確，研究較多的機制為：伊立替康活性代謝產物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）是導致遲發性腹瀉的關鍵，肝臟尿苷二磷酸葡萄糖轉移酶（UGT1A1）可使SN-38失活，是決定腸內SN-38濃度的重要指標。目前遲發性腹瀉標準治療仍以洛哌丁胺為主，輔以生長抑素等，羧酸酯酶抑制劑等新藥尚處于臨床研究階段。預防方面還沒有標準方案，中西醫研究成果尚需擴大樣本量進一步證實。

伊立替康；遲發性腹瀉；治療；預防

伊立替康（Irinotecan）為半合成的可溶性喜樹堿衍生物，通過抑制Ⅰ型DNA拓撲異構酶（TopoisomeraseⅠ，TopeⅠ）阻礙DNA的合成，可特異性作用于細胞周期S期，抑制腫瘤細胞DNA的合成。伊立替康聯合氟尿嘧啶（5-FU）的化療方案（FOLFIRI）是晚期或轉移性結直腸癌的一線選擇，有效率在40%以上[1-2]。然而遲發性腹瀉是伊立替康主要的不良反應，具有劑量依賴性，發生在用藥后24 h，發生率可達90%，嚴重者可以致命。日本近期的一項回顧性分析顯示，1995～2000年接受伊立替康治療的13 935例患者，3～4度腹瀉的發生率為10.1%[3]。如何預防及治療伊立替康致遲發性腹瀉是目前臨床研究的熱點問題。

1 遲發性腹瀉發生的多種可能機制

1.1 羧酸酯酶和β-葡萄糖苷酸酶的作用

伊立替康在腸腔經羧酸酯酶可直接轉化為活性代謝產物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），其活性比伊立替康強100～1000倍[4]。人腸道組織活檢提示有羧酸酯酶存在，并且體外試驗發現可以將伊立替康轉化成SN-38[5]。SN-38在腸道內的濃度及其與腸道上皮接觸的時間是導致遲發性腹瀉的關鍵，可引起DNA斷裂，腸上皮細胞壞死、凋亡，導致小腸水、電解質吸收障礙及小腸液過度分泌[6]。腸道中的細菌β-葡萄糖苷酸酶可將SN-38G轉化為有活性的SN-38，從而導致腸上皮細胞損害。

1.2 尿苷二磷酸葡萄糖轉移酶（UGT1A1）的作用

腸道內的羧酸酯酶參與了伊立替康向SN-38轉化，活性SN-38可通過肝臟UGT1A1轉變為無活性的葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），隨糞便排出體外。UGT1A1是決定腸內SN-38濃度的重要指標，繼而影響腸毒性的大小。國內外均有報道，UGT1A1基因多態性和伊立替康毒性反應相關[7-12]。目前研究較多的主要有UGT1A1*28和UGT1A1*6基因。UGT1A1的變異型——UGT1A1*28與UGT1A1表達下降有關，并導致SN-38G水平降低[13]。UGT1A1*28基因非野生型腹瀉發生率明顯高于野生型，在伊立替康化療前行UGT1A1基因多態性檢測可以篩查高危人群，預測伊立替康的嚴重不良反應，以指導臨床用藥[14-16]。在一項1998～2013年的Meta分析中，UGT1A1*6基因多態性被認為是預測亞洲人群伊立替康相關毒性的有潛力的生物學指標，但僅純合子型患者嚴重腹瀉的風險明顯增高[17]。

1.3 前列腺素E2的作用

小鼠實驗發現遲發性腹瀉的發生與前列腺素E2（PGE2）的升高有關[18]。PGE2是一種較強的致炎因子，是由環氧化酶催化花生四烯酸轉變而來的，是已知的刺激結腸分泌和使腸蠕動亢進而誘導腹瀉的物質。應用伊立替康后腸道上皮細胞環氧化酶2（COX-2）表達增加，導致PGE2水平增高，PGE2可誘導腸上皮細胞氯離子分泌增加，鈉離子吸收減少，導致腹瀉[19]。Trifan等[20]用帶瘤小鼠觀察到COX-2抑制劑塞來昔布能顯著減輕伊立替康所致的遲發性腹瀉發生率，并呈劑量依賴性，亦顯示了PGE2水平上調與伊立替康所致腹瀉相關。

1.4 其他

目前有研究報道，伊立替康可能是通過破壞腸道的緊密結合蛋白而致腹瀉，該研究通過小鼠模型，從分子水平揭示伊立替康腸毒性可能為其引起腸道緊密連接缺陷而導致腸道屏障功能不全所致[21]。亦有研究應用單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）來篩選與伊立替康引起的嚴重腹瀉相關的分子標志物[22-24]，如Takahashi等[24]發現鉀離子電壓門控KCNQ5基因的rs9351963SNP可能是一個預測因子。

2 遲發性腹瀉的治療

2.1 洛哌丁胺（易蒙停）

洛哌丁胺是人工合成的阿片受體激動劑，可減少腸蠕動和分泌，延長腸內容物的滯留時間，通過增加肛門括約肌的張力抑制大便失禁和便急，同時可以抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的腹瀉的發生[25]，其已被作為治療伊立替康所致腹瀉的標準療法。首次稀便出現后服用4 mg洛哌丁胺，以后每次不成形便后服用2 mg。每天最大劑量成人不超過16 mg。洛哌丁胺有導致麻痹性腸梗阻的風險，故患者以此方案不得連續用藥超過48 h。

2.2 長效奧曲肽

醋酸奧曲肽（善得定）是一種生長抑素類似物，可抑制多種胃腸激素的分泌，從而抑制消化液的分泌及胃腸運動，達到止瀉作用。服用洛哌丁胺腹瀉仍持續超過48 h的患者，可改用生長抑素。但是目前一項三期隨機臨床研究顯示，在化療所致腹瀉的結直腸癌患者中，長效奧曲肽并不能預防和減輕腹瀉的嚴重性[26]，不過該研究主要是以鉑類為主的化療方案。

2.3 羧酸酯酶抑制劑

伊立替康經羧酸酯酶水解為活性SN-38，可以通過抑制腸腔內羧酸酯酶，降低SN-38的濃度，從而減少遲發性腹瀉的發生。目前設計合成了磺胺類衍生物羧酸酯酶抑制劑，對腸道羧酸酯酶有高親和力[27]。Yoon等[28]也研究羧酸酯酶選擇性抑制劑的分子機制，從而防治伊立替康的腸毒性。此類藥物仍處于實驗階段，還需臨床方面驗證。

2.4 β-葡萄糖苷酸酶抑制劑

國內外均有研究報道，口服抗生素可以殺死腸道內細菌從而減少β-葡萄糖苷酸酶的生成，抑制伊立替康至SN-38的轉化，從而達到止瀉的目的[29-30]。目前一些臨床研究顯示，抗生素可以治療甚至預防伊立替康所致的遲發性腹瀉。但同時長期使用抗生素可能導致細菌耐藥或腸道菌群失調，易誘發抗生素相關性腹瀉，故臨床推廣應用仍受到一定限制。Kong等[31]通過體外實驗證實，三環類抗抑郁藥及其代謝產物可抑制β-葡萄糖苷酸酶，使用伊立替康時小劑量的奧氮平即可顯著抑制小鼠的腹瀉并可抑制腫瘤生長，展現出良好的臨床應用前景。亦有研究小分子抑制劑選擇性破壞此酶可減輕腸黏膜的損傷[32]。

3 遲發性腹瀉的預防

遲發性腹瀉的預防用藥方面相關大宗臨床研究較少，并未形成常規方案，達成共識。目前研究較多的預防藥物如下：

3.1 塞來昔布

塞來昔布是一種特異性的環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，可以抑制PGE2的活性，體內外實驗均已證實經抑制COX-2途徑或COX-2依賴途徑而對結直腸癌細胞有殺傷作用[33-35]。Reardon等[36]在臨床中聯合塞來昔布和伊立替康治療34例惡性膠質瘤患者發現塞來昔布能提高患者的耐受性，有效預防伊立替康的遲發性腹瀉。

3.2 重組人白細胞介素1受體拮抗劑

Wang等[37]研究發現，重組人白細胞介素1受體拮抗劑（rhIL-1Ra）在不影響腫瘤生長的同時可有效且特異性地保護腸隱窩上皮細胞而減輕小鼠的伊立替康相關性腹瀉，預防性使用rhIL-1Ra可降低伊立替康所致腹瀉的發生率，并減輕其嚴重性。

3.3 提高腸道pH值

伊立替康、SN-38和SN-38G都有一個易變的α-羥基-3-內酯環，不同pH值條件下發生可逆性水解，堿性條件下，形成低效的羧基型，酸性條件下，形成高效的內酯型。研究表明內酯型抑制拓撲異構酶Ⅰ的活性和抗瘤作用比羥基型強[38]。通過口服碳酸氫鹽提高腸道pH值，降低腸道內SN-38內酯型濃度，可減少SN-38腸毒性，預防伊立替康引起的遲發性腹瀉[39]。

3.4 中醫藥治療

惡性腫瘤患者素體本虛，因化療藥毒損傷，正氣更衰，脾失溫煦，運化失健，脾病及腎，腎陽虛損，發生泄瀉，基本病機為脾腎虛寒。遲發性腹瀉患者正氣已虧，化療后脾胃更加虛弱，水谷不化，水濕內生，以致瀉下清稀，久瀉不止。以半夏瀉心湯[40]、生姜瀉心湯[41]、參苓白術散[42]、復方黃芩湯[43]為代表的多味經典方劑均以調和脾胃，健脾益氣為主，經臨床和實驗證實，均有較好療效。孫延沙等[44]從中醫時間學角度觀察伊立替康遲發性腹瀉發生情況，顯示寅卯時給藥可降低腹瀉發生率，為遲發性腹瀉的防治提供了新的思路。

4 結語

伊立替康作為一種有效的化療藥物，廣泛用于胃腸道腫瘤、肺癌、宮頸癌等多種腫瘤的治療，但腸毒性發病率高，在一定程度上限制了其臨床應用。伊立替康所致遲發性腹瀉的原因尚不明確，本文對目前研究較為深入的幾種機制，如羧酸酯酶、β-葡萄糖苷酸酶等進行了綜述。UGT1A1基因多態性及一些分子標志物在伊立替康所致腹瀉中的作用研究，目前國內外有較多報道，本文對其進展做了較為全面的討論。在遲發性腹瀉的預防和治療方面，雖然可選擇藥物較多，但臨床療效仍有限。中藥在多年的經驗治療中顯示出其獨特的作用，但需進一步進行前瞻性臨床研究并探討其作用機制。一些臨床前研究證實有效的藥物如奧氮平、rhIL-1Ra可望在不久進入臨床應用。

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Advances on the mechanism and treatment of Irinotecan-induced delayed diarrhea

YANG Lei LIAO Hong XU Keqiang
Department of Gastroenterology,458th Hospital of PLA,Guangdong Province,Guangzhou 510602,China

Irinotecan is one of the main chemotherapy drugs of colorectal cancer and gynecological cancer,delayed diarrhea as the main adverse reaction limits its wide application.The mechanism of Irinotecan induced delayed diarrhea remains unclear,more research for:the active metabolite of Irinotecan is 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin (SN-38), which results in delayed diarrhe.Liver uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1 A1(UGT1A1)can deactive SN-38,which is an important indicator of intestinal SN-38 concentration.The delayed diarrhea standard treatment is still to Loperamide based,supplemented by somatostatin,carboxylesterase inhibitors and other drugs are still in the phase of clinical research.There is no standard solution for prevention,the research results of Chinese and Western medicine need to expand the sample size to further confirm.

Irinotecan;Delayed diarrhea;Treatment;Prevention

R975.3

A

1673-7210(2015)11(b)-0030-04

2015-05-04本文編輯：張瑜杰）

楊雷（1978.6-），女，碩士；研究方向：消化道腫瘤。