中醫藥聯合化療對大腸癌根治術后減毒作用的研究

王亞叢李 琦

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203

中醫藥聯合化療對大腸癌根治術后減毒作用的研究

王亞叢1李 琦2▲

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203

大腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，化療是大腸癌的西醫治療方法，然而，患者在得到治療的同時也相應帶來了一系列的治療相關癥狀，而這些不良反應使患者承受著巨大的痛苦以至于無法完成化療。因此，如何幫助患者減輕痛苦，按期完成治療已成為社會亟待解決的問題。近年來研究發現中醫藥配合化療具有減毒增效作用，本文收集近年來的相關文獻資料，對中醫藥在大腸癌根治術后化療的作用現狀進行分析，探討其所存在的問題和未來的研究發展成趨勢。

中醫藥；大腸癌；化療；綜述

大腸癌包括結腸癌與直腸癌，是最常見的消化道腫瘤之一，其流行病學的特點在于明顯的地域分布、發病率和死亡率一直在飆升、女性比例增加、發病年齡趨老年化、結腸癌比例增加且有“右移”傾向、遺傳因素和飲食因素在發病中尤為突出[1]。我國大腸癌發病率約為20.6/10萬，居惡性腫瘤第2位[2]。根據WHO的資料，我國結直腸癌死亡率年均增加4.71%[3]。而且根據我國統計資料評估，我國2005年結直腸癌發病數和死亡數分別達17.2萬和9.9萬，已超過美國。男女發病率分別為15.0/10萬和9.7/10萬，死亡率分別為8.6/10萬和5.4/10萬[4]。由此可見，大腸癌已經成為一個不可忽視的社會衛生問題。

手術切除是大腸癌主要的治療手段，也是唯一根治的手段，手術的切除率可達60%～70%[5]。但調查發現，術后約30%的患者會發生復發轉移，術后復發轉移是治療失敗的主要原因[6]。單靠手術治療無法達到最佳效果，但是，配合術后輔助化療可以顯著提高患者的生存率。相比20世紀70年代，結直腸癌根治術后患者5年生存率已明顯提高[7]。因此，以化學療法和中醫藥治療為主的術后輔助治療已成為大腸癌的綜合治療方法。

1 化學療法

1.1 化學療法的發展及應用

大腸癌應用化療這一方法始于20世紀50年代，早期主要是以5-氟脲嘧啶（5-Fu）為主的單藥，70年代中期開始了聯合化療，大腸癌化療的顯著進步是在90年代以后[8]。基于5-氟脲嘧啶（5-Fu）/亞葉酸鈣（CF）對晚期大腸癌有效之上，80年代末90年代初NSABP進行的一系列隨機對照臨床試驗比較了5-Fu/CF與MOF、5-Fu/Lev、5-Fu/CF/α-IFN（干擾素）的療效，結果5-Fu/CF組獲得了更高的5年生存率，從而確立了5-Fu/CF作為Ⅱ、Ⅲ期大腸癌輔助治療的標準化療方案[9-11]。隨著第三代鉑類藥物在化療方案中的聯合應用，化療有效率跟先前相比有所提高。以奧沙利鉑為主的FOLFOX4方案之所以能成為大腸癌的標準輔助治療方案，首屈一指的就是著名的MOSAIC試驗[12]。本實驗在2246例龐大的患者群體中，實驗組第一天用Oxaliplatin 85mg/m2靜脈滴注2h，同時采用CF 200mg/m2，靜脈滴注2h，繼以5-Fu 400mg/m2持續靜脈滴注22h，連續2d，每周期14d，共用12個周期；對照組未加用奧沙利鉑，余方案同前。2005年的4年隨訪結果顯示，中期隨訪48.6個月，對照組和試驗組Ⅱ期試驗組4年無病生存率為82.7%及84.3%，復發風險減少20%，Ⅲ期患者4年無病生存率分別為61.0%和69.7%，復發危險減少25.0%[13]。基于此結果，FOLFOX4方案成為大腸癌的標準輔助治療方案。

1.2 化學療法的毒副反應

然而，患者在得到治療的同時也相應帶來了一系列的治療相關癥狀和反應，而這些不良反應使患者承受著巨大的痛苦以至于無法完成化療。在以奧沙利鉑為主的FOLFOX4治療方案中，首先出現的不良反應就是消化道反應，包括惡心、嘔吐、口干、腹痛腹瀉等。而奧沙利鉑最具特征的不良反應就是神經毒性反應，這種外周神經毒性反應高達90.0%，呈劑量限制型，長期的手腳麻木、疼痛、甚至功能障礙影響患者的生活質量及藥物劑量的正常使用，加之首當其沖的消化道反應，真實的不良感受打擊了患者治療的信心，容易導致患者精神狀態的低迷。除此之外，此藥物引起的造血系統毒性會使白細胞、血小板、紅細胞、血紅蛋白等下降，以及骨髓抑制后相應引起的發熱、乏力、抵抗力下降、易感染、出血等臨床表現。楊玲等[14]對250例結直腸癌根治術后接受含奧沙利鉑（LOHP）輔助化療患者的耐受性進行評價。方法：250例結直腸癌患者均行根治術，術后3～8周內開始輔助化療。包括三種化療方案：LOHP聯合持續灌注5-氟尿嘧啶（5-Fu）和甲酰四氫葉酸鈣（LV）的兩周方案（FOLFOX4）、LOHP聯合快速輸注5-Fu和LV的三周方案（LOHP/Fu/LV）、LOHP聯合口服卡培他濱的三周方案（XELOX）。結果：三種方案LOHP的相對劑量強度分別為99.4%、93.3%、100.5%。中位完成治療周期數分別為8、6、6周期。惡心（88.8%）、嘔吐（45.6%）和外周神經毒性（71.2%）、中性粒細胞下降（38.0%）和血小板下降（55.6%）是最常見的不良反應。70.0%左右患者因為不能耐受化療的不良反應而提前終止化療。可見，化療藥物的毒副反應已經成為影響患者疾病治療的重要因素。

2 中醫中藥治療

2.1 關于大腸癌的病因病機

中醫古籍文獻并沒有大腸癌這一病名，但據其癥狀表現，可歸屬于“臟毒”“腸覃”“鎖肛痔”“積聚”等范疇。如《靈樞·水脹》中記載：腸覃者，寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得營，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，息肉乃生。其始也，大如雞卵，稍以益大，至其成如杯子狀，久者離歲，按之則堅，推之則移，月事以時下，此其候也。”《醫宗必讀》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”由此可見，大腸癌的發生與外邪侵犯及正氣虧虛均有一定的關系。反觀現代醫家的認識，與古籍大體一致。郁仁存等[15]認為，由于素體不足加之后天失養或長期慢性腸道疾病，病情遷延，久治不愈，損傷脾胃，運化失司，加之火毒、瘀血、濕邪、氣滯等邪氣交互錯雜，留而不化，日久變生腸癌。周岱翰認為飲食不節，嗜食生冷導致中陽阻遏從而寒滯胃腸，或者過食肥甘厚膩引發濕熱留滯蘊蒸，兩者均可致脾失健運，熱傷腸腑，濕熱蘊毒下迫大腸，毒聚壅滯，腑氣不通而成大腸癌，其發生發展與脾胃密切相關，病機與“壅塞”相聯，病位與大腸相伴[16]。

大多數中國居民存在這樣一個意識：大病傷元氣。手術及化療藥物的沖擊致使正氣虧虛，脾胃受損，《靈樞·決氣》言：“中焦受氣取汁，變化為赤，是為血，”脾為后天之本，脾胃虛弱，氣血生化不足，加之癌癥從發病到確診是一個漫長的過程，久病及腎，腎主骨藏精生髓，精血可互相轉化，腎虛則藏精生髓不足，亦可導致血虛，從而導致類似造血系統毒性的表現。氣虛則血停，血停則瘀滯，氣血不足又加重血液流通不暢，進而出現麻木、疼痛的神經毒性表現。總之，本病的發病部位在大腸，病變臟腑和脾胃密切相關，正氣虧虛為本，瘀毒和痰濕為標，二者互為因果，互相起作用，是一種全身屬虛，局部屬實的疾病。

2.2 關于大腸癌化療期的中醫證候

證候是在四診合參的基礎上得出的疾病某個階段的本質性特征的概括，帶有醫師個人知識及經驗的主觀認識，就大腸癌患者術后化療期的證候呈現出百家爭鳴的狀態，分型情況雜亂，標準不一。

王蕭蕭等[17]為研究大腸癌中醫證侯分類特征，明確化療對中醫證侯演變規律的影響，對780例大腸癌患者的中醫證型進行歸類。結果：化療后大腸癌陰虛證及脾虛證病例明顯增加（P＜0.05），血虛證及氣虛證例數減少（P＞0.05），其他證型基本相仿；化療2次發生證型變化例數最多，占53.2%；就其縱向比較來看，接受化療的病例與未接受化療的病例，發生中醫證型變化的概率相比有統計學意義（P＜0.05）。結論：化療后應著重對脾虛證和陰虛證加以干預，因此，中醫藥介入大腸癌治療需要考慮化療對證型的影響。

屠德敬[18]為觀察化療前后中醫證侯的變化，對75例大腸癌化療患者施以臨床觀察。結果：化療后比化療前增多的證型有脾虛濕阻證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證，其中脾虛濕阻證化療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：大腸癌化療前后證侯會發生變化，主要是化療藥物損傷脾腎兩臟，引起正氣虧虛。

徐嬋媛等[19]對559例進展期大腸癌化療患者采用病例回顧性研究方法，探討中醫證候與進展期大腸癌化療后不良反應的關系，初步得出進展期大腸癌患者重度不良反應的發生證候主要為脾腎陽虛型和氣血兩虛型的結論。由上述結果可知，化療后的大腸癌證型以脾虛為主。

以上研究表明大腸癌化療后主要還是以虛證為主，其中脾腎虧虛是根本。大腸癌的治療手段以手術治療為主，手術作為一種有創治療，耗傷人體的氣血，化療藥物本身就為外來藥毒，其毒性無可置疑會對機體的五臟六腑功能產生損害，其毒可進一步阻滯氣血、壅滯脈絡，耗傷脾腎、攻伐正氣，最終正虛血瘀。固有之癌毒與藥毒、瘀血、濕熱互結，損害機體，耗竭正氣，危害生命。故大腸癌術后化療期的患者表現比較明顯的證候是脾虛濕滯，瘀毒不盡。

2.3 關于大腸癌化療的中醫減毒作用

中醫的特色就是整體觀念和辨證論治，基于大腸癌化療期間脾虛濕滯、瘀毒不盡的病機特點，中醫采用健脾降逆、滲濕止瀉的方法調節機體，針對于消化系統、神經系統、造血系統及肝腎功能損害等方面的毒副反應，相應以補益脾胃、益氣活血、化濕減毒等治療方法。

2.3.1 減輕消化道毒性的中醫藥治療 李國棟教授認為，由于現代醫學在治療腫瘤的同時也會進一步損傷脾胃之氣，因此脾胃虛弱是貫穿腫瘤發生發展的一個重要原因[20]。所以，治療應重視補益脾胃，充養脾胃之氣，方可穩固后天之本，從而漸緩得效。曹波[21]用隨機研究方法，將85例結腸癌術后患者分為治療組（41例）和對照組（44例），兩組均采用FOLFOX4方案化療，療程均為6個月，治療組在此相同治療方案上加用益氣健脾湯，觀察其化療不良反應等。結果，治療組消化道不良反應（包括惡心嘔吐、納差、腹瀉、腹脹等）明顯輕于治療組，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。徐艷霞等[22]將121例晚期大腸癌患者隨機分為兩組，觀察降逆靈聯合化療治療晚期大腸癌的療效及毒副作用。對照組60例，單純采用FOLFOX4方案化療，治療組61例，除使用上述化療方案，同時于化療前1天開始服用降逆靈（黨參、白術、茯苓等）。結果：對照組總有效率為40.0%，TTP 10.2個月，生活質量改善率為41.7%。治療組總有效率為54.1%，TTP 16.5個月，生活質量改善率為77.0%。結論：降逆靈可明顯減輕化療藥物所致惡心嘔吐等消化道反應。可見，運用益氣健脾和胃的方法可以明顯降低大腸癌根治術后化療患者的消化道不良反應。

2.3.2 減輕周圍神經毒性的中醫藥治療 化療導致的周圍神經毒性癥狀屬于中醫的“血痹”“痹癥”“麻木”范疇。中醫認為“麻為血虛，木為氣虛，既麻又木為氣血兩虛”，益氣活血法[23]對周圍神經毒性有治療作用。因此，本病的治療應益氣活血、溫經通脈。

黃芪桂枝五物湯具有益氣溫經，和血通痹的功效。黃芪甘溫補氣，補在表之衛氣；桂枝散風寒而溫經通痹；芍藥養血和營而通血痹；生姜、大棗益氣養血、疏風散邪。胡廣銀[24]將42例腸道腫瘤術后患者隨機分為對照組19例和治療組23例，兩組患者均采用FOLFOX4方案化療，治療組在使用奧沙利鉑當天同時服用黃芪桂枝五物湯加減：黃芪40g、桂枝10g、白芍10g、雞血藤15g、川芎5g、牛膝10g、桑枝10g、紅花6g，每日1劑，早晚分服，連用5d，每周期服藥10d。以上方案每兩次重復1次，兩次為1個周期，化療4個周期后評價兩組的神經毒性反應。感覺神經毒性分級標準按奧沙利鉑Levi專用感覺神經毒性分級標準[25]評定。結果：對照組發生感覺神經毒性1級6例，2級2例，3級2例，總發生率53%，治療組發生感覺神經毒性1級3例，2級1例，總發生率為17%。兩組在感覺神經毒性發生率方面有統計學差異（P＜0.05）。

卡培他濱最常見的劑量限制性毒性就是手足綜合征。趙江寧等[26]認為，本病病位外因皮毛，內咎脾腎；病機則以脾腎陽虛為本，瘀毒凝滯為標。由黃芪、黨參、雞血藤各20g，徐長卿、炒白術、桃仁、熟地黃、山藥各15g，茯苓、紅花、當歸、附子、鹿角霜、桂枝、山茱萸、牡丹皮、澤瀉各10g，甘草5g等組成的內服方是由黃芪桂枝五物湯、金匱腎氣丸、四君子湯加減組成。即可活血化瘀，又可清熱解毒，顯著改善82例手足綜合征患者的生活質量，提高患者對卡培他濱耐受性和化療完成率。

2.3.3 減輕骨髓系統毒性的中醫藥治療 早期的骨髓抑制主要表現為白細胞尤其是粒細胞減少，嚴重時紅細胞、血小板、血紅蛋白均可下降，患者還伴隨抵抗力下降、易感染、疲乏無力、發熱等表現。西醫可采用輸血、促紅細胞生成素等方法提升外周血象，但是存在合并感染、免疫抑制、價格昂貴、療程長、促進腫瘤生長等諸多的缺陷。古代文獻將骨髓抑制多歸屬于中醫學的“血虛”“虛勞”等范疇。骨髓抑制的病機有論五臟皆有所虛，論氣血俱虛者，有重肺、脾、腎者，也有僅重脾胃，然不離“精氣奪則虛”，“虛”為其本是公認的。治療上補虛為其根本。但化療藥物作為外侵毒邪，在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時，無疑進一步加重了瘀毒互結的病理過程，僅用常藥難以取效，非攻不可。因此，補虛與攻毒并舉，根據患者實際情況權衡用藥。

劉麗等[27]將60例結腸癌根治術后患者隨機分為A、B兩組。兩組均采用FOLFOX-6方案化療。B組單純化療，A組在此基礎上輔以中醫藥辯證施治三部曲聯合治療。第一部曲（化療第1周）。治法：和胃降逆，健脾止吐，方藥：六君連蘇湯；第二部曲（化療第2周）。治法：健脾益腎，方藥：芪君補菟湯；第三部曲（化療第3周）。出現感冒、發熱時應用，馬上停用補藥以防引邪入里，及時換用銀翹桑菊湯。觀察其骨髓抑制情況。結果：骨髓抑制A組發生率38.5%，B組發生率55.0%，A組明顯少于B組；B組中性粒細胞減少發生率為80.0%，A組為45.2%，B組中性粒細胞減少發生率明顯多于A組。結論：在大腸癌根治術后患者中，中醫藥辯證施治聯合FOLFOX-6在提高化療完成率，增加化療療效，減輕化療毒副反應方面作用顯著。

秦偉夫等[28]將49例大腸癌術后患者分為對照組25例，治療組24例，兩組均用FOLFOX4方案化療，治療組加用益氣復元湯（雞肉200g，黃芪30g，薏苡仁30g，香菇30g，山藥20g，枸杞20g，龍眼肉15g，陳皮15g，升麻15g，生姜5g，大棗5枚），以觀察益氣復元湯對大腸癌患者術后化療減毒增效的臨床作用。結果：治療組在不良反應方面（紅細胞、白細胞、血小板減少，ALT、AST、Cr、BUN升高）明顯優于對照組，結論：益氣復元湯可改善大腸癌術后化療患者的骨髓抑制，有積極的減毒增效作用。

3 結論

以中醫藥參與的綜合治療已經成為大腸癌根治術后的普遍治療方法，而化療的毒副反應成為這條道路上公認的難題，如何解決這一問題從而幫助患者完成化療，祖國醫學無可厚非的優勢令其再度受人矚目。但目前中醫藥干預化療不良反應仍存在一些問題：（1）就研究方法來說，缺少大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究，中藥所取得的療效大多是在小樣本的基礎上獲得的；隨機方法和確切P值都未說明，統計方法的嚴謹性不夠。（2）就研究內容來說，中藥方中每一味單藥其實也是一個復方，不應只考慮單藥單一成分的作用，也要多考慮許多成分間的協同作用。（3） 缺乏機制的深入研究，基于中醫理論的辨證分型不統一，立法方藥多種多樣，可信服依據不夠充分。誠然，這些問題的改良需要在制度方面多加重視和完善，但就研究者本身來說，應加強合作，多方考慮，繼續鍥而不舍的追求科學嚴謹。我相信，在可以預見的未來，中醫藥聯合化療減輕大腸癌根治術后毒副反應的作用將會在國際舞臺上呈現另一種欣欣向榮的景象。

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Attenuation of research on Chinese medicine combined with chemotherapy after surgery for colorectal cancer

WANG Yacong1LI Qi2
1.Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China; 2.Department of Oncology, Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China

Colorectal cancer is one of the common gastrointestinal cancer,chemotherapy is a western medicine treatment of colorectal cancer,however,when the patients were treated at the same time brings a corresponding series of treatmentrelated symptoms,these adverse reactions so that patients suffer great pain that can not be completed chemotherapy. So,how to help patients relieve pain,and fulfill the therapy has become a social problem to be solved.In recent years,the studies have found that Chinese medicine combined with chemotherapy toxicity and synergistic effects.This collection of relevant literature in recent years,the role of current situation of Chinese medicine in colorectal cancer patients receiving chemotherapy were analyzed,discuss their problems and future research and development into a trend.

Traditional Chinese medicine;Colorectal cancer;Chemotherapy;Summary

R751

B

2095-0616（2015）08-20-05

2015-01-31）

國家自然科學基金資助項目（81473478）。▲