子癇前期的發病機制及臨床治療

史翠霞曹 偉

1.山東省費縣人民醫院婦產科，山東費縣 273400；2.山東省費縣人民醫院骨科，山東費縣 273400

子癇前期的發病機制及臨床治療

史翠霞1曹 偉2

1.山東省費縣人民醫院婦產科，山東費縣 273400；2.山東省費縣人民醫院骨科，山東費縣 273400

子癇前期是一種嚴重的具有不同臨床表現的多系統疾病。目前研究發現，雖然沒有明確的因果關系，內皮功能障礙以及一氧化氮生物利用度的降低可能會在發病的病理生理學中發揮重要作用。缺乏可以針對潛在的病理生理變化和逆轉內皮功能障礙的治療方法，往往會導致胎兒的醫源性早產，引起新生兒發病率和死亡率的增高，以及產婦發病率和死亡率的增加。針對一氧化氮—可溶性鳥苷酸環化酶途徑的各成分的藥物可以有助于增加NO的生物利用度。此綜述的目的是概述子癇前期在臨床研究的治療方法，重點是對一氧化氮供體包括有機硝酸鹽和S-亞硝基硫醇，L-精氨酸，NO內源性前體; cGMP的分解抑制劑，包括西地那非，以及NO供體代謝新型抑制劑等。本研究概述了每種治療模式的優點和局限性，并且對于子癇前期的既定治療方案進行了探索。

子癇前期；血管內皮功能障礙；一氧化氮；一氧化氮供體；有機硝酸鹽；S-亞硝基谷胱甘肽；L-精氨酸；西地那非

子癇前期是一種多系統疾病，發病率占全部妊娠的2% ～ 8%。該疾病的臨床表現因人而異，但通常特點是妊娠前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現高血壓和蛋白尿等癥狀[1]。子癇前期是孕產婦死亡的主要原因，在發達國家孕產婦因為子癇前期直接導致死亡的占16%，并且出現多種嚴重的并發癥，包括子癇、出血性中風、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高和低血小板）、腎功能衰竭和肺水腫等。

早發型子癇前期由于發病時間早，進展快，較早發生的多臟器功能受損，可導致孕產婦尤其是圍產期兒的高發病率和死亡率。盡管近年來在改善早期妊娠生存率方面有所進展，但長期神經系統并發癥的發生率和神經發育延遲的概率仍然很高[2]。除了早產的直接并發癥，超過半數的極低體重的出生兒在18 ～ 22個月時神經發育有障礙和近十分之一的嬰兒有腦癱的跡象。此外，10%的在26周之前出生的嬰兒在出生后18個月會出現視覺和（或）聽力損失[3]。神經發育后遺癥可以持續到青春期和成年期，出現嚴重的認知障礙和學習困難。

1 子癇前期的病理生理學

子癇前期的病因很復雜，尚未完全闡明。目前認為子癇前期的主要原因為胎盤功能不足。滋養細胞侵入受限，子宮螺旋動脈的不完全變形嚴重抑制子宮血液循環，引起胎盤局部缺血。所導致的血液再灌注引起氧化應激的增加，進一步引起廣泛的全身炎癥反應，以及改變血管生成因子的信號傳導。因此，反過來導致全身內皮功能障礙，這被認為是子癇前期孕婦的主要臨床表現和不同臨床并發癥的主要原因[4]。

血管內皮細胞進行各種止血功能，其中有許多是由一氧化氮（NO）介導的。NO最初定義為血管內皮細胞衍生的松弛因子，是由內皮細胞響應機械和化學刺激所產生的主要的血管舒張物質。人體內自動合成的乙酰膽堿與內皮細胞中的鈣離子結合生成鈣調蛋白依賴型酶稱為一氧化氮合成酶（NOS），L-精氨酸與氧氣在一氧化氮合酶的催化下在內皮細胞中生成NO，它是一種自分泌和旁分泌的信號分子。 NO通過激活可溶性鳥苷酸環化酶（SGC）導致血管平滑肌細胞的松弛，進一步導致細胞內周期性鳥苷-3’，5’單磷酸（cGMP） 和cGMP依賴性蛋白激酶的增加。

在子癇前期血管內皮功能障礙的一個關鍵特征是在NO的生物利用度降低。反過來，這被認為是由于血管平滑肌的血管擴張劑和血管收縮劑的平衡紊亂導致血壓上升。NO也是一種潛在的cGMP依賴性和非依賴性機制的使血小板聚集和活化的強效抑制劑。在子癇前期孕婦體內發現血小板的聚集增加和廣泛的全身性激活。 NO的功能還包括抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制炎癥細胞的激活。

另外，可以通過S-亞硝基化蛋白調節NO的功能。與血壓正常的婦女相比，子癇前期的孕婦體內胎盤的S-亞硝基-蛋白質發生顯著變化[5]。谷胱甘肽是S-亞硝基化數量最多的內源性硫醇，它產生的一類化合物稱為S-亞硝基硫醇（RSNO），其在NO生理學上具有顯著作用，與NO本身相比具有更長的半衰期，可作為生物可利用NO的后備物質。

在子癇前期婦女體內發現氧化應激標志物的增加，并且血管緊張肽原主要以多種活性氧的形式在子癇前期婦女的體內存在，導致腎素—血管緊張素的激活。這可以部分解釋子癇前期婦女血壓上升的原因。在很多研究中發現抗氧化因子的減少，以及谷胱甘肽表達水平的降低和谷胱甘肽與血紅蛋白比例的降低[6]。對于S-谷胱甘肽化蛋白質的研究也已經成為最近研究的焦點。這種翻譯后修飾被認為在細胞內的氧化還原狀態的調控中發揮了至關重要的作用。

同樣的，在子癇前期患者體內發現很多促炎性因子和抗血管生成因子的水平的提高，包括可溶性酪氨酸激酶1（sFlt-1）。sFlt-1是血管內皮生長因子受體（VEGF）的循環剪接變體，與VEGF和胎盤生長因子（PlGF）結合，從而降低其生物利用度。在子癇前期婦女體內的sFlt -1的血清水平升高，并且升高程度與疾病的嚴重程度、以及初期發病相關。內皮糖蛋白是在內皮細胞表面表達的轉化生長因子（TGF）β-1 和β-3的共受體。內皮糖蛋白在子癇前期孕婦的胎盤上調與sEng釋放進入母體血液循環相關。sEng在血液循環 中的增加干擾了正常的TGFβ信號。sEng表達水平的增加出現在臨床疾病發病前2～3個月。子癇前期sFlt-1和sEng水平的增加導致血管生成的減少以及NO生成的下調[7]。

關于子癇前期的病理生理知識的增加尚未被轉化成新的治療方法。重度子癇前期的現行治療包括抗高血壓藥物，硫酸鎂解痙治療預防驚厥。將治療的重點放在扭轉內皮功能的障礙可能有助于改善這種疾病的廣泛全身表現。此綜述的目的是列舉藥理研究的當前狀態，重點是對NO：sGC途徑的恢復。雖然對氧化應激在子癇前期的病因中進行了調查，但對有傳統的抗氧化劑的改造沒有成熟的益處。該綜述還旨在探討基礎內源性抗氧化劑如谷胱甘肽在子癇前期的操縱潛力。

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2 針對子癇前期的臨床研究和藥理機制

2.1 一氧化氮供體

由于內皮功能障礙和NO的生物利用度的破壞是子癇前期的主要原因，補充外源性NO供體將是一個合理的解決方案。使用NO供體在心血管疾病的治療中已經得到了共識，并且已證明它們在子癇前期的預防和治療中的作用。對于子癇前期有效的NO供體的類別包括有機硝酸鹽和S-亞硝基硫醇。

2.1.1 有機硝酸鹽 有機硝酸鹽已被用作血管平滑肌松弛劑超過一百年。對于子癇前期治療有效的有機硝酸鹽包括硝酸甘油（GTN）或硝酸甘油和硝酸異山梨酯（ISDN）。

硝酸甘油在臨床實踐中廣泛應用于對心絞痛的治療。被酶激活后GTN從末端硝酸基團中釋放NO。雖然目前沒有確認激活GTN的具體酶類型，但最近的證據提出了線粒體乙醛脫氫酶（mtADH）可作為一種可能[8]。對處于子癇前期危險中的婦女使用硝酸甘油最早報道于1994年。研究表明，在15名發病24 ～ 26周的子癇前期孕婦體內靜脈滴注硝酸甘油，患者的子宮動脈阻力呈劑量依賴性的減少，并且對產婦心血管參數或胎兒血液循環沒有產生任何影響[9]。進一步的研究都發現產婦的血壓和臍動脈阻力的降低，且沒有任何顯著不良反應[10]。目前硝酸甘油透皮貼劑的研究成為子癇前期及相關疾病預防和治療的關注焦點。對于子宮異常動脈多普勒在24 ～ 26周的孕婦使用低劑量硝酸甘油透皮貼劑，結果顯示，雖然沒有改變子癇前期或早產的發生率，GTN增加了正常妊娠的可能性。通過透皮和舌下給藥硝酸甘油的研究中，子癇前期婦女顯示出血壓的顯著降低，并且對子宮動脈多普勒參數并未產生不利影響。

有機硝酸鹽，尤其是硝酸甘油的主要缺點是在連續給藥耐受性方面。有許多理論關于耐受性的分子機制，包括氧化應激的增加會產生超氧陰離子，一氧化氮合酶解偶聯導致內皮功能障礙的惡化，以及由于液體潴留引起的血漿容量擴張[11]。連續暴露于硝酸甘油也可減少mtADH 的活性。矛盾的是，增加氧化應激和內皮功能障礙的增效也可能會加劇潛在的疾病過程。如前所述，血小板活化在子癇前期的病因中起到了顯著作用。有機硝酸鹽在體內沒有發現有任何顯著的抗血小板作用。以上這些藥物的安全性在非孕婦中得到確認。觀察到的副作用通常不嚴重，包括頭痛，面部潮紅和頭暈。

異山梨醇（dintirate，ISDN）的生物活化機制與硝酸甘油類似，但具有更長的半衰期。一些研究已經證明，對子癇前期孕婦進行透皮或舌下給藥，都會降低產婦的血壓和抑制子宮動脈[12]。但是，它與GTN具有同樣的缺點，包括耐受力差， 潛在的血管內皮功能障礙以及在血管舒張的劑量下缺乏對血小板的效果。

最近的一項研究表明，Pentaerythryl tetranitrate（PETN）是一種長效有機硝酸鹽，能夠改善子癇前期女性子宮胎盤灌注的危險，接受PETN治療的孕婦早產發生率要低。

2.1.2 S-亞硝基硫醇 S-亞硝基硫醇是通過單個化學鍵將NO基團附著到硫醇（RSH）的一類化合物。 S-亞硝基硫醇釋放NO的各種機制，除了生物活化由各種酶釋放，還包括暴露于光，熱和過渡金屬中。由于有這么多的活化機制，S-亞硝基硫醇不容易耐受。他們的NO部分可有效地傳遞到內源硫醇，并作為NO的生物儲存器。這樣可以保護NO在氧化應激的條件下被迅速代謝為亞硝酸鹽。這使得S-亞硝基硫醇比半衰期短的NO有更長的持續作用時間。S-亞硝基硫醇也可以通過蛋白質二硫鍵異構酶的轉亞硝化催化作用將NO轉移通過血漿膜。已在婦女子癇前期中應用過的S -亞硝基硫醇是S -亞硝基谷胱甘肽（GSNO）。

GSNO是一種內源性的S-亞硝基硫醇，GSNO目前未在臨床上使用，但一直作為包括先兆子癇，心血管和腦血管疾病和囊性纖維化治療的研究重點。 GSNO的影響是組織特異性的。使用一定劑量會發現對ADP響應的血小板聚集的明顯降低，以及通過P-選擇素（一種α顆粒黏附分子）和蛋白IIbIIIa（血纖維蛋白原受體）表面表達量的增加，但對心血管作用很小[13]。這強調了其與血小板過度活化有關的疾病，其中包括子癇前期的治療潛力。

GSNO已知可通過翻譯后的S-亞硝基化和S-谷胱甘肽氧化還原敏感的蛋白質來調節細胞信號轉導。在子癇前期患者體內被證實在用藥后，各種血漿蛋白的氧化還原狀態出現改變，以及血管緊張肽原轉化為具有更多活性的氧化狀態。由S-亞硝基硫醇（S-亞硝基N-乙?；嗝拱罚㏒-亞硝基化的血管緊張素原會導致其轉化為較不活躍的還原形式。因此，可以推斷，由GSNO引起的蛋白質的翻譯后修飾的改變也可能改變子癇前期的基本病理生理。

2.2 一氧化氮前體

L-精氨酸作為NO的前體，并能由一氧化氮合酶轉化成NO和L-瓜氨酸。并一直作為預防高風險子癇前期治療方案的焦點。研究表明，靜脈滴注L-精氨酸的孕婦能夠顯著降低血壓，對于有子癇前期的孕婦具有較好的療效[14]。近期，研究重點開始放在L-精氨酸的補充用藥對預防子癇前期高危婦女的影響。一項隨機對照試驗表明，與單純的抗氧化劑相比，日餐中添加L-精氨酸和抗氧化劑可以顯著降低子癇前期的發生率。 由于L-精氨酸是一種應用廣泛的食品添加劑，很多研究表明其可作為一種有效的降低子癇前期發病率的方法。

2.3 cGMP的分解抑制劑

枸櫞酸西地那非（sildenafil citrate，SC）是一種cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑，它可通過抑制cGMP的降解作用加強 NO的下游過程。 在35名有子癇前期的女性中進行隨機對照試驗，結果顯示孕婦的分娩間隔并無太大差異 。這表明，雖然SC的耐受性良好，并且不會增加母體或胎兒的發病率或死亡率，但通過SC治療并不能延長妊娠時間[15]。進一步將SC用于子癇前期的大鼠模型中，體內研究表明可以顯著降低sFlt-1和sEng，并且能夠改善血壓，蛋白尿和子宮胎盤和胎兒的灌注。然而， 研究進一步表明SC會導致胎兒宮內發育遲緩。這些研究表明，SC可以作為一種對于子癇前期潛力的治療選擇，但是需要大規模的隨機對照試驗來闡明其作用。

2.4 NO供體代謝的抑制劑

谷胱甘肽是由谷胱甘肽還原酶（GSNOR），一種在體內調節內源性谷胱甘肽的水平中起到核心作用的乙醇脫氫酶代謝產生的。谷胱甘肽還原酶抑制劑成為近來研究的焦點。N6022 是一種非常有效的、可以完全可逆的GSNOR 抑制劑。研究發現它可以提高體內內皮功能，并在動物毒理研究中發現具有較高的安全性[16]。N6022是目前早期治療人類哮喘和囊性纖維化的藥物的焦點。因此，GSNOR抑制劑與GSNO結合具有潛在的治療子癇前期的功效。

2.5 其他新型NO供體

抗血小板藥物阿司匹林在子癇前期的作用已成為研究的焦點。1994年，CLASP試驗發現，雖然對于降低高危子癇前期發病率的效果并不顯著，但對于早期妊娠由較好的趨勢。阿司匹林的衍生物可以釋放NO，與阿司匹林相比，在體內具有更明顯的抗血栓作用。這些硝基阿司匹林在子癇前期的預防和治療方面有一定的潛力。雙亞硝基鐵與谷胱甘肽配合物最近在健康志愿者中進行抗高血壓作用，并已被建議用于臨床試驗的第二階段[17]。

3 小結

子癇前期是一種對母親和嬰兒具有嚴重長期后果的疾病。疾病的機制正在一步一步更為深入的進行研究，但是目前為止還未發現能夠全治愈的方法。谷胱甘肽和一氧化氮供體在靶向到分子過程中顯示出早期的潛力，可與傳統治療方法相結合用于預防高血壓和癲癇發作。作為已被廣泛研究的一氧化氮供體，有機硝酸鹽在子癇前期的預防和治療中有很多限制。雖然它們的價格有優勢，但非血管藥理作用受到低血壓的限制。同時，由于已知的顯著的副作用，包括頭痛，患者的依從性可能會受到影響。谷胱甘肽也被用于治療婦女子癇前期疾病，但目前的數據僅限于一些小的研究。雖然理論上谷胱甘肽是一種組織選擇性NO供體，但到目前為止已經有證據表明，它不僅可以靶向治療子癇前期的內皮功能障礙，而且還可以降低血小板聚集和激活，同時改善子宮胎盤灌注。GSNO很有可能的可以使子癇前期患者的還原型谷胱甘肽的水平升高。此外，由于沒有任何顯著的副作用，GSNO可作為一種潛在的有效治療子癇前期的方法。還需要進一步研究以確定谷胱甘肽是否可以改變主要臨床終點，如延長妊娠， 防止在早期妊娠分娩。目前也以對日餐中添加L-精氨酸，以及枸櫞酸西地那非對子癇前期的預防和治療分別進行了研究。然而，在進入臨床之前還需要進行進一步的研究。新型NO供體包括硝基阿司匹林對于其在各種心血管疾病中的治療作用，以及對于子癇前期的預防治療作用也在研究中。

總體來說，一氧化氮的生理改變是子癇前期病因的一個主要因素，補充外源的NO是一個非常有吸引力的治療選擇。目前廣泛的研究需要將NO供體結合到現有的治療方案中。目前這些供體藥物對孕婦子癇前期的預防只有非常有限的證據，盡管如此，結合NO供體的治療可作為一種潛在的降低子癇前期患者和嬰兒死亡率的有效治療方法。

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The nitric oxide pathway and possible therapeutic options in pre-eclampsia

SHI Cuixia1CAO Wei2
1.Department of Gynaecology and Obstetrics, Feixian People's Hospital, Shandong, Feixian 273400, China; 2.Department of Orthopedics, Feixian People's Hospital, Shandong, Feixian 273400, China

Pre-eclampsia is a serious multisystem disorder with diverse clinical manifestations. Researches have shown that endothelial dysfunction and reduced nitric oxide bioavailability are likely to play an important role in the maternal and fetal pathophysiology. Lack of treatment modalities that can target the underlying pathophysiological changes and reverse the endothelial dysfunction frequently leads to iatrogenic preterm delivery of the fetus, causing neonatal morbidity and mortality, and maternal morbidity and mortality. Drugs that target various components of the nitric oxide: soluble guanylyl cyclase pathway can help to increase NO bioavailability. The purpose of this review is to outline the current status of clinical research involving these therapeutic modalities in the context of preeclampsia, with the focus being on nitric oxide donors including organic nitrates and S-nitrosothiols; L-arginine, the endogenous precursor of NO; inhibitors of cGMP breakdown including sildenafil, and other novel inhibitors of NO donor metabolism. The advantages and limitations of each modality are outlined and the development into established therapeutic options for preeclampsia is explored.

Preeclampsia; Endothelial dysfunction; Nitric oxide; Nitric oxide donors; Organic nitrates; S-nitrosoglutathione; L-arginine; Sildenafil

R714.24

B

2095-0616（2015）08-25-05

2015-01-19）