胰高血糖素樣肽-1對脂聯(lián)素影響的新進(jìn)展

龐紫蕊 李興 張林波 秦珂

胰高血糖素樣肽-1對脂聯(lián)素影響的新進(jìn)展

龐紫蕊 李興 張林波 秦珂

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由小腸分泌, 是腸促胰島素中發(fā)揮重要生理功能的一種肽類激素, 通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮降糖、降脂、改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。脂聯(lián)素是一種在脂肪細(xì)胞高度特異性表達(dá)、對人體有保護(hù)作用的脂肪因子, 可減輕胰島素抵抗等作用。研究發(fā)現(xiàn), GLP-1可能通過上調(diào)脂聯(lián)素水平而改善胰島素敏感性。

胰高血糖素樣肽-1；脂聯(lián)素；糖尿病

糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷和(或)胰島素抵抗所致的以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征。研究表明, 2型糖尿病患者普遍存在GLP-1水平顯著下降的現(xiàn)象, 隨之餐后胰島素釋放延遲, 因此恢復(fù)2 型糖尿病患者的GLP-1水平對于降低血糖水平顯得尤為重要。 脂聯(lián)素作為一種保護(hù)因子,在脂聯(lián)素高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因大鼠中, 胰島素處理血糖的能力明顯提高。GLP-1的作用機(jī)制之一是可能通過提高脂聯(lián)素水平而發(fā)揮保護(hù)因子的作用, 本文將GLP-1對2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平影響這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展進(jìn)行概述。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 GLP-1的概況

1.1 GLP-1的定義 GLP-1是腸促胰島素中發(fā)揮重要生理功能的一種肽類激素, 通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮降糖、降脂, 影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。利拉魯肽及艾塞那肽是GLP-1的類似物, 作為一種新型降糖藥物, 其對糖尿病患者有多方面的改善, 不良反應(yīng)少,因此受到廣泛的關(guān)注。

1.2 GLP-1作用機(jī)制

1.2.1 GLP-1與胰島β細(xì)胞 GLP-1具有促進(jìn)β細(xì)胞增殖、減少β細(xì)胞凋亡的作用。GLP-1通過與受體結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素的作用, 其可直接用于降低血糖［1］。

高血糖與高血脂是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損的重要原因, GLP-1可阻礙肝臟糖輸出和部分糖異生基因表達(dá)。GLP-1及其類似物還可以增加骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取［2］。研究表明GLP-1類似物均對脂肪合成基因有抑制作用［3］。GLP-1可通過改善糖尿病患者體內(nèi)的糖脂代謝紊亂, 從而間接改善胰島β細(xì)胞功能。

1.2.2 GLP-1與肥胖 GLP-1通過與胃胰島β細(xì)胞的GLP-1受體(GLP-1R)作用, 抑制胃排空, 增加飽腹感, 導(dǎo)致進(jìn)食減少［4］。GLP-1還可與中樞受體結(jié)合, 調(diào)節(jié)攝食神經(jīng)遞質(zhì), 產(chǎn)生厭食, 促進(jìn)體內(nèi)棕色脂肪的消耗［3］。給2型糖尿病患者注射一定劑量利那魯肽, 可達(dá)到明顯減輕體重的效果。

1.2.3 GLP-1延緩糖尿病并發(fā)癥 大量的研究表明GLP-l可以通過降糖、降脂作用間接影響心血管, 也可直接作用于心肌細(xì)胞及其血管發(fā)揮改善心功能的作用［5］。糖尿病腎病為糖尿病另外一嚴(yán)重的并發(fā)癥, 艾塞那肽可修復(fù)2型糖尿病患者的腎臟損傷, 主要通過減輕尿中微量白蛋白、腎臟的纖維化及改善腎臟循環(huán)。

1.2.4 GLP-1與炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)加強(qiáng)胰島素抵抗, 高脂誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝大鼠模型經(jīng)GLP-1治療后炎癥因子(PAI-1, CTGF)也明顯減少［6］。Lee等［7］發(fā)現(xiàn)GLP-1處理可降低應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)磷酸化的水平, 從而減弱炎癥反應(yīng)。利拉魯肽可通過減少炎性因子的釋放、減少巨噬細(xì)胞浸潤以及改善炎性反應(yīng)相關(guān)的信號通路。

2 脂聯(lián)素的概況

2.1 脂聯(lián)素的定義 脂聯(lián)素是 244 個氨基酸組成的多肽激素, 由脂肪細(xì)胞特異性分泌, 是人類脂肪組織中含量最豐富的基因產(chǎn)物之一, 廣泛存在于正常人的血循環(huán)中, 它與糖脂代謝密切相關(guān), 是連接糖尿病、血脂異常與胰島素抵抗的橋梁。

2.2 2型糖尿病患者體內(nèi)血清脂聯(lián)素水平 在發(fā)生糖耐量受損、胰島素抵抗、血脂紊亂及肥胖時, 脂聯(lián)素水平已下降。脂聯(lián)素基因第 45位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性 ( SNP45)對血清脂聯(lián)素水平的影響較大, 2型糖尿患者群 SNP45G等位基因型頻率高于非糖尿病患者群。

2.3 脂聯(lián)素改善“糖毒性”及“脂毒性” 脂聯(lián)素還可激活肝細(xì)胞內(nèi)絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶, 催化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白產(chǎn)物磷酸化, 抑制糖異生相關(guān)酶基因表達(dá)以及肝糖原輸出［8］。研究表明, 脂聯(lián)素是通過活化骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP活化蛋白激酶(AMPK), 從而增加脂肪酸的氧化［8］。脂聯(lián)素可通過激活肝臟脂聯(lián)素受體和AMPK, 氧化肝臟脂質(zhì)。

3 GLP-1與脂聯(lián)素的關(guān)系

Esteve等［9］、李龍輝等［10］、曾志剛等［11］對小鼠的研究發(fā)現(xiàn), 利拉魯肽可能通過上調(diào)血清脂聯(lián)素水平, 推測是GLP-1通過改善糖尿病患者的糖脂代謝紊亂, 增加胰島素的敏感性, 從而增加脂肪細(xì)胞對脂聯(lián)素的分泌, 但其具體機(jī)制及環(huán)節(jié)需要進(jìn)一步進(jìn)行研究, 劉璠等［12］發(fā)現(xiàn)給予 2 型糖尿病患者利拉魯肽治療可持續(xù)抑制 2 型糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng), 應(yīng)用24周時血清脂聯(lián)素才顯著升高, GLP-1是否通過抑制炎癥反應(yīng)而提升體內(nèi)脂聯(lián)素的水平, 但仍需實(shí)踐驗(yàn)證。新的研究表明［13］在小鼠糖尿病的治療上, 脂聯(lián)素球狀域-胰升糖素樣肽-1類似融合蛋白的治療效果明顯優(yōu)于單純的GLP-1治療, 表明脂聯(lián)素及GLP-1均為人體的保護(hù)因子, 兩者具有協(xié)同作用。GLP-1通過何種方式對脂聯(lián)素產(chǎn)生影響,仍需人們進(jìn)行更多的試驗(yàn)研究。

4 小結(jié)

目前研究顯示, 我國糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率低, 糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重 , 成為我國社會發(fā)展巨大負(fù)擔(dān), 預(yù)防和治療糖尿病勢在必行。GLP-1具有延緩糖尿病并發(fā)癥, 降低炎癥反應(yīng)等優(yōu)勢, 但其長期應(yīng)用于臨床的安全性仍需更多的試驗(yàn)依據(jù), 脂聯(lián)素改善糖脂代謝紊亂具有確切的抗動脈粥樣硬化的作用, 提高脂聯(lián)素水平更加有益于2型糖尿病的預(yù)防及治療, 若GLP-1可提高人血清脂聯(lián)素水平, GLP-1類似物將會進(jìn)入更廣泛的臨床應(yīng)用。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.208

2015-07-13］

山西省歸國留學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號：2012-88)

030000 山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院