一氧化碳的器官保護作用

王慶書吳 畏*

（1 四川省德陽市第二人民醫院麻醉科，四川 德陽 618000；2 四川醫科大學，四川 瀘州 646000）

一氧化碳的器官保護作用

王慶書1吳 畏2*

（1 四川省德陽市第二人民醫院麻醉科，四川 德陽 618000；2 四川醫科大學，四川 瀘州 646000）

長期以來，一氧化碳作為有毒氣體而被大家所認識，但近年來不少研究發現：一氧化碳對全身多個臟器具有良好的保護作用。其作為一種細胞保護和維持內環境穩定的信號分子被大家所接受。一氧化碳主要通過兩種方式獲得，即：內源性和外源性途徑，內源性途徑主要通過激活構成型HO-2和誘導型HO-1催化血紅素產生。外源性途徑主要通過吸入一氧化碳或靜脈注射一氧化碳釋放分子（CO-RMs）。本文主要通過對國外的相關研究進行總結，以便更好的研究一氧化碳對器官的保護作用。

一氧化碳；損傷；器官保護

1　一氧化碳對器官的保護作用

1.1抗炎作用：研究證實，各種器官的損傷都同時伴有不同程度的炎性反應，通過對各種炎性動物模型的研究，證實了CO和CO-RMs的抗炎特性，為各種炎性疾病提供了一種可能的治療方法。也為器官保護提供了一個新的研究方向。在腦型瘧的小鼠模型中，寄生蟲感染3 d后使用CO完全抑制了腦水腫，所有動物都存活，而空氣治療組卻無一只動物存活[1]。Katada等[2]研究發現，敗血癥小鼠系統使用CO-RM后，將減弱中性粒細胞的聚集、細胞黏附分子的表達以及NF-KB的激活。在嚙齒類動物，使用盲腸結扎和穿刺的方法，制成多微生物敗血癥模型，使用CO-RM2和CO-RM3之后，導致多形核白細胞的遷移減少，小鼠存活率增加[3]。Ferrandiz等[4]研究顯示：在膠原誘導的關節炎模型中，通過腹膜內使用CO-RM3后，明顯抑制了疾病的臨床癥狀和組織病理學表現，同時也減少關節炎癥和軟骨的破壞。其作用主要與關節組織中的炎性細胞因子（前列腺素2，白細胞介素和腫瘤壞死因子-а）的減少密切相關。術后腸梗阻是腹部手術后的常見并發癥，分別對術后腸梗阻的小鼠使用CO-RM3，CORMA1和CO氣體，腸的收縮性和蠕動功能都得到恢復[5]。CO-RM對銅綠假單胞菌具有殺菌活性，可以提高有免疫活性小鼠的存活率，對免疫抑制的小鼠也有相同的作用[6]。

1.2心血管系統的保護：心血管系統是CO發揮細胞保護作用最適合的一個系統，CO從血紅素分解出來后直接作用于血管內皮組織和平滑肌。

1.2.1心肌缺血再灌注損傷的保護作用：Fujimoto等[7]報道，吸入1000 ppm CO持續24 h，可以激活心臟的MAPK途徑，減少心肌缺血再灌注損傷。如果阻斷p38MAPK的活性，CO對組織的保護作用受到抑制。該研究指出，CO也可以通過Akt–eNOS途徑（包括NO，可溶性鳥甘酸環化酶，cGMP的產生）減輕心肌再灌注損傷。在灌注之前靜脈注射CO-RM3，可以減少小鼠心肌梗死灶的大小，室顫和心動過速[8]，其機制可能涉及鉀通道。

1.2.2血管疾病的保護作用：在HO-1缺陷的小鼠實施主動脈移植后4 d內，病死率達100%。用CO-RM治療后，小鼠的存活率可以提高至60%，生存時間＞56 d[9]。組織學分析顯示：CO-RM治療可以明顯減少移植體中血小板的聚集，證實了CO-RM3和CO氣體的抗血小板聚集的特性[10]。

1.2.3血管增生性疾病的保護作用：血管增生性疾病是一個研究較充分且與臨床相關的領域。CO通過抑制血管平滑肌細胞的增生從而阻止內膜增生，這個作用在貓，鼠，豬和靈長類動物中都得以證實[11]。CO可促進骨髓起源祖細胞的動員和聚集到裸露的血管，提高血管再內皮化[12]。CO對內皮細胞的作用需要依賴NOS和NO。

1.2.4肺動脈高壓的保護作用：在嚙齒類動物的肺動脈高壓模型中，吸入CO之后，通過內皮起源的NO誘導增生的血管平滑肌細胞的凋亡[13]，增厚的肺動脈將恢復正常，右心室大小和右心室壓力恢復正常。

1.3大腦的保護

1.3.1大腦缺血再灌注損傷的保護作用：低濃度的CO可提高線粒體的氧化磷酸化水平，減少氧化應激引起的星形膠質細胞的凋亡[14]。同時，CO可增加COX（細胞色素C氧化酶）的特殊活性，刺激線粒體的生物合成。

1.3.2對腦缺血的神經保護作用：低劑量的CO（250 ppm持續用18 h）對暫時性腦缺血具有神經保護作用[15]。Wang等[16]研究也證實，將小鼠暴露于250 ppm CO后，可明顯減少梗死面積。缺血后立即或1 h后給予250 ppm CO，持續18 h，對腦損傷具有重要的保護作用，延遲至3 h后使用，其作用就明顯減弱。

1.3.3對出血性腦卒中的大腦保護作用：出血性腦卒中（HS）是大腦出血（ICH）后的一個嚴重并發癥，它的發展涉及許多代償機制，這些機制可能會造成大腦的二次損傷，損傷的主要機制是激活了大量細胞因子，活性氧自由基，和炎性介質[17]。CORM-3按照使用時間影響HS的預后：①在ICH前5 min使用，可以保護和減輕炎性反應，②在損傷后3 h使用，將會加劇損傷和增強炎性反應，③在損傷后3 d使用，發揮一些可以檢測到的有益作用。使用4 mg/kg或8 mg/kg CORM-3，所得結果是一樣的。CORM-3和其他CORMs可以促進血管擴張[18]，在ICH后3 h使用血管擴張劑，可能會加重顱內血液的外滲，造成更大的血腫。因此，CORM-3在HS小鼠模型中發揮神經保護或損傷作用完全取決于使用的時間。

1.4對肺的保護：CO作為一種吸入治療手段與急性肺損傷的治療密切相關。Lee等[19]研究證實，CO通過一種活性氧自由基依賴機制，誘導上皮細胞的自體吞噬和穩定內環境的作用，從而對肺產生保護作用。低濃度的CO對細胞和組織的保護作用在肺或血管損傷的模型中得以證實，其中包括急性肺損傷和缺血再灌注損傷[11]。其保護作用主要依賴于它的抗炎，抗凋亡，抗增生等特性。許多信號途徑也參與了CO依賴的細胞保護作用。如MAPK，NF-κB途徑，可溶性鳥甘酸環化酶，p21 Waf1/Cip[11，20]。

1.5器官移植與保護：器官移植的保護作用是又一個研究領域，國外研究機構做了很多關于CO作用的研究，包括可移植器官的系統評估，以及在處理供體、器官和受體等方面的作用。

1.5.1提高移植術后器官的功能：在心臟同種異體移植排斥反應的嚙齒類動物模型中，每天吸入CO一次或使用CO-RMs一次，連續使用8 d后，將提高心臟移植的存活率。Bagul等證實，在豬的腎移植模型中，吸入CO可以使缺乏免疫力的腎功能很快恢復到正常狀態，其機制主要是通過降低缺血再灌注損傷和提高組織的修復能力。

1.5.2提高移植器官的保存效果：CO和CO-RMs可以用作保護劑的輔助劑，與未處理組比較，離體灌注的小鼠腎顯示高灌流率和高腎小球濾過率，提高鈉和葡萄糖重吸收率以及增加呼吸指數。（其灌注的方式是用CO-RM3或CO-RMA1沖洗之后在4 ℃的環境下冷藏24 h）。用CO-RM3灌洗的方式冷藏小鼠心臟和肝之后，可以提高器官的功能。使用CO飽和的保存液之后，將減輕腸移植后的缺血再灌注損傷，減少血管阻力，增加移植物的血流量。Neto等研究顯示，在腎移植術后的腎缺血再灌注損傷中，移植物用CO保存，將明顯減少氧化調節引起的損傷，下調炎性細胞因子和提高受體的存活率。Nakao等進一步研究證實，用CO平衡法或使用CO-RM3保存腎移植物后，阻止了管型上皮細胞的凋亡，保持了細胞色素p450蛋白水平和細胞內血紅素正常水平，減少脂質超氧化，從而降低氧化損傷，提高受體存活率。

2　展 望

將一氧化碳作為一種全新的臨床治療性細胞及組織保護劑有著獨特優勢，并已經在諸多動物模型實驗中有所體現，但目前關于一氧化碳應用于人體及臨床治療的研究較少，其在體內作用機制尚未十分明確，仍需進行大量將一氧化碳應用于臨床治療及人體的實驗研究，以進一步明確其作用機制，更好地掌握針對不同類型器官損傷的用藥量、給藥時間及持續時間，發揮其最好的治療作用。另外，尋求一種更加安全便捷的給藥方式也是有待解決的問題之一。

[1]Pamplona A，Ferreira A，Balla J，et al.Heme oxygenase-1 and carbon monoxide suppress the pathogenesis of experimental cerebral malaria[J].Nat Med，2007，13（6)：703-710.

[2]Cepinskas G，Katada K，Bihari A，et al.Carbon monoxide liberated from carbon monoxide-releasing molecule CORM-2 attenuates inflammation in the liver of septic mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294（1)：G184-G191.

[3]Mizuguchi S，Stephen J，Bihari R，et al.CORM-3-derived CO modulates polymorphonuclear leukocyte migration across the vascular endothelium by reducing levels of cell surface-bound elastase[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297（3)：H920-H929.

[4]Ferrandiz ML，Maicas N，Garcia-Arnandis I，et al.Treatment with a CO-releasing molecule （CORM-3) reduces joint inflammation and erosion in murine collagen-induced arthritis[J].Ann Rheum Dis，2008，67（9)：1211-1217.

[5]Napolitano LM.Carbon monoxide and ileus： inhaled gas to prevent retained gas[J].Crit Care Med，2005，33（6)：1445-1446.

[6]Desmard M，Davidge KS，Bouvet O，et al.A carbon monoxidereleasing molecule （CORM-3) exerts bactericidal activity against Pseudomonas aeruginosa and improves survival in an animal model of bacteraemia[J].FASEB J，2009，23（4)：1023-1031.

[7]Fujimoto H，Ohno M，Ayabe S，et al.Carbon monoxide protects against cardiac ischemia--reperfusion injury in vivo via MAPK and Akt--eNOS pathways[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24（10)：1848-1853.

[8]Guo Y，Stein AB，Wu WJ，et al.Administration of a CO-releasing molecule at the time of reperfusion reduces infarct size in vivo[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004，286（5)：H1649-H1653.

[9]Chen B，Guo L，Fan C，et al.Carbon monoxide rescues heme oxygenase-1-deficient mice from arterial thrombosis in allogeneic aortic transplantation[J].Am J Pathol，2009，175（1)：422-429.

[10]Brune B，Ullrich V.Inhibition of platelet aggregation by carbon monoxide is mediated by activation of guanylate cyclase[J].Mol Pharmacol，1987，32（4)：497-504.

[11]Otterbein LE，Zuckerbraun BS，Haga M，et al.Carbon monoxide suppresses arteriosclerotic lesions associated with chronic graft rejection and with balloon injury[J].Nat Med，2003，9（2)：183-190.

[12]Wegiel B，Gallo DJ，Raman KG，et al.Nitric oxide-dependent bone marrow progenitor mobilization by carbon monoxide enhances endothelial repair after vascular injury[J].Circulation，2010，121（4)：537-548.

[13]Zuckerbraun BS，Chin BY，Wegiel B，et al.Carbon monoxide reverses established pulmonary hypertension[J].J Exp Med，2006，203（9)：2109 -2119.

[14]Almeida AS，Queiroga CS，Sousa MF，Alves PM，Vieira HL.Carbon monoxide modulates apoptosis by reinforcing oxidative metabolism in astrocytes： role of Bcl-2[J].J Biol Chem，2012，287（14)：10761-10770.

[15]Zeynalov E，Dore S.Low doses of carbon monoxide protect against experimental focal brain ischemia[J].Neurotox Res，2009，15（2)：133-137.

[16]Wang B，Cao W，Biswal S，et al.Carbon monoxide-activated Nrf2 pathway leads to protection against permanent focal cerebral ischemia[J].Stroke，2011，42（9)：2605-2610.

[17]J Aronowski CEH.New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment： experience from preclinical studies[J]. Neurol Res，2005，27（3)：268-279.

[18]Motterlini R.Carbon monoxide-releasing molecules （CO-RMs)：vasodilatory，anti-ischaemic and anti-inflammatory activities[J]. Biochem Soc Trans，2007，35（Pt 5)：1142-1146.

[19]Lee SJ，Ryter SW，Xu JF，et al.Carbon monoxide activates autophagy via mitochondrial reactive oxygen species formation[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2011，45（4)：867-873.

[20]Ryter SW，Alam J，Choi AM.Heme oxygenase-1/carbon monoxide：from basic science to therapeutic applications[J].Physiol Rev，2006，86（2)：583-650.

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1671-8194（2015）25-0045-02