慢性HBV感染與妊娠期糖尿病關系的Meta分析

陳 星，徐 勇，車可可

(蘇州大學醫學部公共衛生學院兒少衛生與社會醫學教研室，江蘇 蘇州 215123)

慢性HBV感染與妊娠期糖尿病關系的Meta分析

陳 星，徐 勇，車可可

(蘇州大學醫學部公共衛生學院兒少衛生與社會醫學教研室，江蘇 蘇州 215123)

目的 探討慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是否為妊娠期糖尿病(GDM)的危險因素。方法 通過PubMed、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫搜索2009年1月1日到2014年12月31日期間發表，篩選研究類型為回顧性隊列研究或者病例對照研究的相關文獻，共搜索出477篇，最終有10篇文獻符合納入標準，總樣本量為413 150例。敏感性分析用一種循序算法降低異質性，之后的Meta分析采用隨機效應模型。結果 對10篇文獻進行了Meta分析，經異質性檢驗，各研究間存在統計學異質性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)。為降低異質性，刪除2篇文獻后，其余8篇具有較高的同質性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)。8篇文獻Meta分析結果顯示：慢性HBV感染組GDM發生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統計學意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素。按研究對象是否來自中國進行分組，結果顯示：對中國人群還不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，國外人群慢性HBV感染為GDM的危險因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)。結論 慢性HBV感染是GDM的危險因素，但在中國尚不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險因素。

慢性乙型肝炎病毒感染；妊娠期糖尿病；懷孕婦女；Meta分析

全世界1/3的人暴露于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，是一個全球性的問題，4億人是慢性攜帶者[1-2]。多數HBV感染者來自亞洲和撒哈拉以南的非洲，女性約為41.6%～47.6%，5%的妊娠女性為慢性HBV感染者[3]。有研究顯示，HBV感染可增加不良妊娠結局風險[4]，包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，但是這一觀點尚存在爭議。

GDM是指妊娠期間首次發生或發現的引起不同程度糖代謝異常的疾病。其中還包括部分妊娠前已患有糖尿病，但未曾獲得診斷而僅在此次妊娠期被發現的糖尿病患者，是婦女妊娠中較為常見的并發癥。中國女性是患GDM的危險人群之一，我國目前的患病率呈逐年上升趨勢。近年來，GDM已成為全球2型糖尿病發病的重要原因之一。GDM早期無明顯臨床表現，給早期診斷帶來一定困難。因此，識別GDM的高危因素尤為重要。HBV感染是否為GDM的高危因素，目前尚未有統一定論，因此本文采用Meta分析慢性HBV感染與GDM的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫自2009年1月1日至2014年12月31日公開發表的關于HBV和GDM危險因素的全部文獻，包括會議記錄和博士、碩士學位論文。中文以“妊娠期糖尿病、慢性乙型肝炎病毒感染、乙肝、妊娠結局、病例對照研究、回顧性隊列研究”為關鍵詞，英文以：“hepatitis B，hepatitis B surface antigen(HBsAg)，pregnancy outcome，prenatal outcome，perinatal outcome，gestational diabetes，chronic hepatitis B patients，gestational diabetes mellitus，risk factors”為關鍵詞。

1.2 納入與排除標準

先通過標題和摘要篩選出可能納入的文章，再通過閱讀全文篩選出合格的文章。納入標準為：①文章采用病例對照或者回顧性隊列研究；②有OR或RR值及95%CI，或者可以通過提供的數據推算出結果；③病例診斷明確。排除標準：①同一作者或者同一地區重復的報道；②結局不包括GDM；③病例信息不完整，數據明顯錯誤或不完整。

1.3 文獻篩選

根據檢索策略及納入和排除標準，由兩位研究員一致同意者納入文獻；意見不一致者經討論后，確定排除或納入。

1.4 文獻質量評價

參照觀察性研究的Meta分析指南MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)，對文獻進行質量評價，主要包括：疾病的定義是否明確、對照組是否隨機選取、暴露的定義在病例組和對照組是否一致、是否匹配及匹配過度。

1.5 統計學方法

采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，選取OR值或RR值作為衡量危險因素的指標。首先對納入文獻進行異質性檢驗，若異質性檢驗差異無統計學意義(P≥0.05)，則選取固定效應模型加權合并數據，計算合并OR值及95%CI，否則選取隨機效應模型(P<0.05)。

2 結果

2.1 資料基本情況

初檢相關文獻477篇，去重后按納入排除標準進行篩選，最終納入10篇文獻[5-14]，研究對象413 150例，病例組16 001例，對照組397 149例。其中4篇來自中國大陸[5-6，8，11]，1篇來自美國[7]，1篇來自德國[9]，1篇來自伊朗[10]，2篇來自中國香港[12-13]，1篇文章來自泰國[14]。文獻的篩選過程見圖1及見表1。孕婦HBV感染與否由HBsAg判定，一般在孕12周前，從第1次產檢結果中獲得。GDM的診斷標準來自各個臨床診斷標準，研究對象均來自各個研究醫院。

2.2 異質性和靈敏度的分析

對納入的10篇研究進行Meta分析顯示具有一定的異質性(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%)，總體效應值Z=2.30，P=0.02，見圖2。

為了降低異質性得出一個比較可靠的結果，利用隨機效應模型，采取一種循序算法[15]。該方法每次排除1篇文章，剩下的文章n-1重新組合，找出對I2影響較大的研究，一般剔除1～2篇文章即可降低I2至50%，使95%CI變窄。最終使納入文章無實質異質性(I2<50%)。最終，Lao等[13]和Aghamohammadi等[10]的2篇文章先后被刪除，其中Lao等[13]所占權重最大(weight=19.5%)。其余的8篇文獻無實質性異質性(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%)，慢性HBV感染組GDM發生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統計學意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)，反映了慢性HBV感染是GDM的高危因素，見圖3。

圖2 10篇文獻的森林圖

Fig.2 Forest plot for ten literature

2.3 分組分析情況

按研究對象是否來自中國進行分組，中國地區共6篇[5-6，8，11-13]，其他國家地區共4篇[7，9，10，14]，分析結果顯示：對中國人群尚不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險因素(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.42)，而對國外人群慢性HBV感染為GDM的危險因素(OR=1.60，95%CI：1.07～2.37，P=0.02)，見表2。

表2 分組分析結果

Table 2 Results of subgroup analysis

2.4 發表偏倚情況

經漏斗圖分析表明存在一定的發表偏倚，見圖4。

圖4 漏斗圖

Fig.4 Funnel plot

3 討論

中國HBV感染婦女較多，而GDM一般都沒有明顯的臨床癥狀，篩查通常在孕24～28周，對GDM的識別一般通過診斷標準和指導方針及糖耐量測試。但由于經濟和心理的原因，很多國家地區對于GDM診斷會根據危險因素篩選。因此研究適合我國孕婦GDM篩選的高危因素，并對高危人群及盡早采取個性化的篩查方案具有重要意義。

目前，對于孕期的慢性HBV感染與GDM關系的研究尚缺乏一致的結論。Kong等[1]的研究表明，慢性HBV感染與GDM無關，但是Aghamohammadi等[10]和趙穎等[16]的研究表明，慢性HBV感染是GDM的危險因素。本研究表明：慢性HBV感染組GDM發生率與非慢性HBV感染組比較，差異具有統計學意義(OR=1.31，95%CI：1.03～1.66，P=0.03)；在中國不能確定慢性HBV感染是否為GDM的危險因素，該結果與研究對象同為中國的趙穎等[16]的研究結果一致。究其原因可能有以下幾個方面：①在6篇研究對象為中國婦女的文獻中，只有1篇結果表明慢性HBV感染與GDM有關[8]，其余均無關；②由于一些地區的慢性HBV感染患病率較低，病例較少；國外人群慢性HBV感染為GDM的危險因素。

本研究的優勢：①納入文獻較新，結果有時效性；②研究地區較廣。存在的不足是：①納入文獻樣本含量相差較大；②不同文獻中使用的GDM篩查方法和診斷標準不同；③納入文獻按不同人種分類的只有2篇[7,9]，雖有不同人種患有或未患有慢性HBV感染的人數，但卻沒有標明具體不同人種各自的GDM患病率或患病人數，只有整個調查人群的GDM患病人數，故不能進一步進行人種的亞組分析；④Meta分析本身為二次分析，存在發表偏倚、定位偏倚及引用偏倚等，其分析結果的真實性和有效性也在很大程度上依賴于原始文獻的質量。

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[專業責任編輯：劉正穩]

Meta-analysis of association between chronic hepatitis B virus infection and gestational diabetes mellitus

CHEN Xing, XU Yong, CHE Ke-ke

(DepartmentofChildAdolescentHealthandSocialMedicine,SchoolofPublicHealth,SoochowUniversity,JiangsuSuzhou215123,China)

Objective To explore whether chronic hepatitis B virus (HBV) infection was the risk factor of gestational diabetes mellitus (GDM) among pregnant women. Methods PubMed, Web of Science, CNKI database, Wanfang database and VIP database were searched from January 1, 2009 to December 31, 2014, and a total of 477 articles were identified with retrospective case-control study or a cohort study design. Finally 10 publications involving 413 150 subjects met the inclusion criteria. A sequential algorithm was used to reduce heterogeneity among studies, and further meta-analysis was conducted using a random-effects model. Results With meta-analysis, statistical heterogeneity was found among the 10 studies(χ2=30.07，df=9，P=0.0004，I2=70%). Two articles were deleted to reduce heterogeneity, and the rest had high homogeneity(χ2=13.69，df=7，P=0.06，I2=49%). Meta-analysis of 8 articles revealed significant difference in the incidence of GDM between chronic HBV infection group and non-chronic HBV infection group (OR=1.31，95%CI：1.03-1.66，P=0.03), which indicated that HBV infection during pregnancy was the risk factor of GDM. Subjects in the study were categorized according to nationality, and the results showed that Chronic HBV infection was not confirmed as the risk factor of GDM among Chinese population(OR=1.10，95%CI：0.87-1.39，P=0.42)but among foreign population(OR=1.60，95%CI：1.07-2.37，P=0.02).Conclusion Chronic HBV infection is a risk factor of GDM, but it cannot be determined among Chinese population.

chronic hepatitis B virus infection；gestational diabetes mellitus(GDM)；pregnant women；meta-analysis

2015-03-16

陳 星(1990-)，女，在讀碩士研究生，主要從事兒少衛生與婦幼保健研究。

徐 勇，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.010

R714.2;R512.6+2

A

1673-5293(2015)04-0685-04