在婦科臨床教學(xué)實踐中加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識介紹的必要性

張麗瑞, 李奇靈,李 旭

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

【婦幼教學(xué)研究】

在婦科臨床教學(xué)實踐中加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識介紹的必要性

張麗瑞, 李奇靈,李 旭

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

隨著人類基因組測序和醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的發(fā)展，在分子、細胞和個體水平上系統(tǒng)研究腫瘤生物學(xué)和病理學(xué)機制取得了進展，通過有效的轉(zhuǎn)化逐漸成為腫瘤早期診斷和有效治療的新手段。因此，對腫瘤實施精準(zhǔn)診療將成為臨床實踐的重要內(nèi)容。該文在介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、腫瘤基因組測序、相關(guān)組學(xué)分析和遺傳咨詢基礎(chǔ)上，闡述了在婦科臨床教學(xué)實踐中加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識介紹的必要性，建議在教材編寫和臨床實踐中增加對婦科腫瘤精準(zhǔn)診療內(nèi)容的介紹。

教學(xué)內(nèi)容；婦科腫瘤；精準(zhǔn)醫(yī)療；遺傳咨詢

2015年初，美國總統(tǒng)奧巴馬宣布啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計劃[1-4]。3月份的St.Gallen國際乳腺癌大會也突出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”“大數(shù)據(jù)”等關(guān)鍵詞[5]。5月末的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)會議更是啟動了迄今最大規(guī)模的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。遍布各大會議頭條的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”究竟為何物？“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”可能為臨床診療帶來了哪些改變？這種醫(yī)療模式臨床教學(xué)實踐帶來了哪些啟示？這些問題值得臨床廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注。現(xiàn)將在介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，進一步探討在婦科臨床教學(xué)實踐中加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識介紹的必要性。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)是基于患者基因差異而進行的個體化的預(yù)防和治療。該醫(yī)療模式的醫(yī)療決策、實施等都是依據(jù)每一個患者的個體特征，在合理選擇其本人的遺傳、分子或細胞學(xué)信息的基礎(chǔ)上進行疾病的診斷、治療和預(yù)防[6]。

1.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的宗旨和意義

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的宗旨是更好的了解癌癥；鼓勵民眾自愿參與；全面保護個人隱私；推動現(xiàn)代化管理；號召各方共同努力給每個人提供最好的機會維護健康[7]。

1.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已經(jīng)應(yīng)用于個體化用藥、基因診斷、靶向藥物、癌癥免疫療法、新疾病的發(fā)現(xiàn)以及分子生物學(xué)科學(xué)研究等多個方面[8-14]。

1.4 測序技術(shù)+大數(shù)據(jù)分析助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

人類基因組測序技術(shù)的飛速進步和大數(shù)據(jù)使用新工具的出現(xiàn)，使生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)快速發(fā)展，在分子、細胞和個體水平上系統(tǒng)研究腫瘤生物學(xué)和病理學(xué)機制和經(jīng)多重組學(xué)分析取得的成果，通過有效的轉(zhuǎn)化將成為腫瘤早期診斷和有效治療的新手段，進一步促進了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展[15]。

1.5 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的短期目標(biāo)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，就是將基因組數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)有效結(jié)合起來，實現(xiàn)患者和醫(yī)生迅速了解和利用這些數(shù)據(jù)的目標(biāo)。整合基因組和臨床數(shù)據(jù)進行實時診斷，為癌癥患者提供了方便理解的基因診斷報告。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的短期目標(biāo)是努力使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥領(lǐng)域得到全面應(yīng)用和發(fā)展，包括了3個方面：①著重發(fā)展癌癥基因組學(xué)；②支持創(chuàng)新靶向藥物的臨床實驗、藥物組合解決方案以及限制靶向藥物耐藥性的研究；③開發(fā)新的腫瘤細胞模型來預(yù)測應(yīng)用藥物組合的有效性，并確定藥物的耐藥機制。

1.6 國內(nèi)政策助力，精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)政策逐步啟動

2015年3月11日，科技部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，精準(zhǔn)醫(yī)療計劃將在今明兩年啟動，并敲定在2030年前，中國精準(zhǔn)醫(yī)療將投入600億元，其中中央政府支付200億元，企業(yè)和地方財政配套400億元。

2 婦科腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

腫瘤學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展最快的領(lǐng)域，基于分子病理診斷并選擇靶向藥物，最大的詮釋了精準(zhǔn)醫(yī)療的概念[15-16]。

人類腫瘤細胞的遺傳突變包括部分染色體缺失、遺傳物質(zhì)的重復(fù)和重排、各種類型的非整倍體、多倍體和基因突變或甲基化狀態(tài)的改變。這些突變大多數(shù)發(fā)生在人的體細胞中，引起絕大多數(shù)的腫瘤，而那些源自父母的遺傳突變所致的遺傳性腫瘤綜合征只占所有腫瘤的5%～10%。通過研究遺傳性腫瘤綜合征的分子改變可以闡明遺傳性腫瘤的發(fā)生機制，不僅有益于腫瘤易感個體的診斷與治療，還有助于揭示散發(fā)性腫瘤的發(fā)生原因。基因檢測可以使遺傳性腫瘤綜合征家族中的成員明確其是否攜帶致癌的基因突變。遺傳咨詢能夠幫助患者及其血親決定是否可以從基因檢測當(dāng)中獲益，并知曉基因突變帶來的影響及風(fēng)險，學(xué)會預(yù)估和處理所面臨的復(fù)雜醫(yī)療問題。

2.1 婦科腫瘤的遺傳咨詢

2.1.1 腫瘤的遺傳咨詢

腫瘤遺傳咨詢是指應(yīng)用不斷增加的基因和基因組檢測技術(shù)，鑒定患遺傳性腫瘤風(fēng)險的個體及其家庭的跨學(xué)科臨床實踐，或稱為遺傳性腫瘤的風(fēng)險評估[17]。確定并解釋一個特定個體或家庭患惡性腫瘤的遺傳性風(fēng)險因素是一個非常復(fù)雜的過程，還涉及心理、社會和倫理方面的問題。

2.1.2 女性常見遺傳性腫瘤的遺傳咨詢

遺傳性乳腺癌和卵巢癌是女性常見的遺傳性腫瘤，占此類腫瘤的7%～10%。攜帶腫瘤易感基因BRCA1或BRCA2生殖細胞突變的女性，可能發(fā)生遺傳性乳腺癌或卵巢癌綜合征，一生中患乳腺癌的風(fēng)險為85%，患卵巢癌的風(fēng)險為46%。如果攜帶來源于生殖細胞的DNA錯配修復(fù)基因MLH1、MSH2或MSH6突變，則可能發(fā)生林-奇綜合征，一生中有40%～60%的機會患子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌，并有9%～12%的機會患卵巢癌[18-19]。

2.1.3 遺傳性乳腺癌或卵巢癌的防治策略

通過基因檢測后，一旦咨詢對象被確定為BRCA基因突變攜帶者，咨詢醫(yī)生只有讓他們知曉相關(guān)遺傳性腫瘤的預(yù)防、早期檢查和治療方案，才能幫助本人和家庭從中獲益。具體的防治一體化策略包括選擇預(yù)防性手術(shù) 、預(yù)防性化療 、與高危家庭成員溝通基因檢測結(jié)果 、乳房攝影、核磁共振攝像、血清CA125檢測 、經(jīng)陰道超聲檢查、外科手術(shù)與乳房重建、化療以及參加靶向特異性BRCA基因突變攜帶者的臨床藥物試驗等。

2.2 婦科腫瘤的個體化治療

在醫(yī)療實踐中，婦科腫瘤患者的個體化治療遵循手術(shù)、藥物和放療選擇的最適合化。其中，精準(zhǔn)的婦科腫瘤個體化手術(shù)治療應(yīng)當(dāng)考慮腫瘤病灶清除、盆腹腔臟器保護和損傷控制3個關(guān)鍵要素的平衡，達到手術(shù)治療的安全、高效和微創(chuàng)的目標(biāo)，實現(xiàn)讓患者受益最大化的目的。隨著手術(shù)、放療、內(nèi)科治療這3種主要治療手段碰上異質(zhì)性這個瓶頸，個體化治療或者說個體化醫(yī)學(xué)模式就成為最佳選擇。

2.2.1 腫瘤的個體化治療

腫瘤的個體化治療在綜合考慮患者各項特征的基礎(chǔ)上，通過靶向檢測對患者個體腫瘤基因密碼進行解讀，并針對患者自身特征制定最佳治療方案，為傳統(tǒng)治療實現(xiàn)突破[20-22]。

基因測序是腫瘤個體化治療的前提，通過腫瘤易感基因檢測，確認導(dǎo)致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因，尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物；同時在分子靶向藥使用之前檢測病人是否攜帶藥物靶點，實現(xiàn)腫瘤的個體化治療，以提高用藥效率和治療效果，降低醫(yī)療費用。

腫瘤個體化治療的優(yōu)點使更多患者在第一時間接受有效治療；避免患者通過以身試藥的方式選擇有效方案，顯著降低嚴重藥物毒副作用發(fā)生率；增加患者的治療信心和配合度；提升患者的生存期和生活質(zhì)量；有效降低了治療花費。

2.2.2 婦科腫瘤的個體化治療

研究報道在婦科惡性腫瘤如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等很多實體瘤中都發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體通路有一系列繼發(fā)性遺傳學(xué)改變，并已作為腫瘤個體化治療的靶點。

用于婦科腫瘤的表皮生長因子受體靶向藥物有吉非替尼、厄羅替尼、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和馬妥珠單抗等。雖然有一些臨床使用有效的報道，但其獨立使用的可行性還需要更多的臨床資料支持，對婦科腫瘤治療的有效性尚需要進一步驗證。

2.2.3 應(yīng)用個體化治療的策略

對于婦科惡性腫瘤，要求靶向個體化治療不僅能夠抑制惡性腫瘤的生長，降低這些惡性腫瘤的病死率，而且可以減少與腫瘤治療相關(guān)疾病的發(fā)病率。只有深入理解婦科惡性腫瘤整體病理性改變的分子基礎(chǔ)，研制新的靶向治療藥物并經(jīng)過大樣本的臨床試驗，才能達到通過靶向治療提高婦科惡性腫瘤患者治療效果的目標(biāo)。

目前，結(jié)合婦科惡性腫瘤的分子表達譜的研究結(jié)果和已有靶向藥物的臨床應(yīng)用和臨床試驗報告，選用靶向藥物治療時需要考慮以下幾點：①確定藥物靶點及通路：最有效的靶點應(yīng)是引發(fā)腫瘤的"驅(qū)動突變"，最有希望的靶向藥物是能發(fā)揮抗腫瘤血管形成、糾正同源重組缺陷、針對Ras/Raf/MEK和PI3K/AKT/mTOR通路的靶點藥物；②明確患者對藥物反應(yīng)的預(yù)測或預(yù)后指標(biāo)，即選擇合適用藥的患者，使患者獲益最大化；③事先了解新藥產(chǎn)生耐藥的機制，并設(shè)法避免；④結(jié)合臨床前資料，確定單用靶向藥物或聯(lián)合用藥的治療方案；⑤選擇靶向藥物的使用劑量和治療時間；⑥注意藥物的毒副作用，如使用貝伐單抗后出現(xiàn)的血壓升高、皮膚黏膜出血增加及血栓形成等。

3 婦科臨床教學(xué)中加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識必要性

3.1 現(xiàn)有《婦產(chǎn)科學(xué)》婦科腫瘤教學(xué)內(nèi)容

現(xiàn)有本科生《婦產(chǎn)科學(xué)》婦科腫瘤教學(xué)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)婦科生殖道腫瘤如子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、臨床分期、診斷及其治療。其中腫瘤的診斷是根據(jù)病史、癥狀、輔助檢查和組織病理學(xué)進行確診；腫瘤的治療是以手術(shù)治療、放化療及其他輔助治療介紹為主。在整個婦科腫瘤學(xué)的理論與實踐教學(xué)中尚未涉及精準(zhǔn)診療的知識。

3.2 加強腫瘤精準(zhǔn)診療知識介紹的必要性

臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科教育在培養(yǎng)醫(yī)師方面發(fā)揮著十分重要的作用。近年來，各醫(yī)學(xué)院校五年制臨床專業(yè)招生規(guī)模逐步擴大，培養(yǎng)數(shù)量穩(wěn)步增長，已經(jīng)成為培養(yǎng)臨床醫(yī)師的有效渠道。《婦產(chǎn)科學(xué)》是臨床醫(yī)學(xué)生最重要的專業(yè)課程之一，其專業(yè)性和實踐性都較強。因此，我們有必要在教學(xué)過程中將最新的婦產(chǎn)科診療動向介紹給醫(yī)學(xué)生。

婦科惡性腫瘤以宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌多見，嚴重威脅廣大患者的身心健康和生命安全。盡管可以采取以手術(shù)、化療和放療為主的綜合治療手段，晚期患者仍有很高的死亡率。隨著對這些婦科惡性腫瘤分子遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變的深入研究，結(jié)合對大樣本腫瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)組測序和代謝組檢測的發(fā)現(xiàn)，針對腫瘤患者特異性分子改變的診斷和治療措施已廣泛應(yīng)用于臨床實踐之中，對這些患者的早期診斷和有效治療發(fā)揮了積極的作用。但有關(guān)婦科惡性腫瘤個體化診療的知識在目前使用的婦產(chǎn)科教材中介紹不多，對本科學(xué)生的臨床實踐教學(xué)和年輕醫(yī)師的培養(yǎng)帶來一定的影響。因此，為迎接精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來的挑戰(zhàn)，解決婦科腫瘤教學(xué)和臨床實踐中存在的問題，有必要提出在婦科腫瘤的教學(xué)環(huán)節(jié)中加強腫瘤個體化診療知識介紹的建議，為廣大婦女提供更為精確的個體化腫瘤預(yù)防和診斷方法，為婦科腫瘤患者提供更為有效的個體化治療方案。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以基因測序技術(shù)快速發(fā)展、生物醫(yī)學(xué)分析的日漸成熟和生物大數(shù)據(jù)云計算技術(shù)日新月異為前提，將會從現(xiàn)在“試錯模式”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)診斷”的模式，從“對癥醫(yī)療”的模式逐步轉(zhuǎn)化為“對個體醫(yī)療”的模式。針對每個患者不同的基因改變特征制定個體化的醫(yī)療方案，已成為現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新發(fā)展的方向。在醫(yī)學(xué)本科生《婦產(chǎn)科學(xué)》婦科腫瘤的教學(xué)實踐中，應(yīng)該加強關(guān)于婦科腫瘤精準(zhǔn)診療知識的介紹，使醫(yī)學(xué)本科生盡早學(xué)習(xí)最新的醫(yī)學(xué)診療方式，成為適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的優(yōu)秀醫(yī)學(xué)人才。

[1]Fox J L. Obama catapults patient-empowered Precision Medicine[J].Nature Biotechnology, 2015,33(4):325.

[2]McCarthy M. Obama seeks $213m to fund “precision medicine”[J]. Bmj,2015,350:h587.

[3]McCarthy M. Obama promises to defend health law and promote “precision medicine”[J].Bmj, 2015,350:h385.

[4]Terry S F. Obama’s Precision Medicine Initiative[J].Genetic Testing and Molecular Biomarkers,2015,19(3):113-114.

[5]Stover D G, Wagle N. Precision medicine in breast cancer: genes, genomes, and the future of genomically driven treatments[J].Current Oncology Reports,2015,17(4):15.

[6]Ashley E A. The precision medicine initiative:a new national effort[J].Jama,2015,313(21):2119-2120.

[7]Collins F S, Varmus H. A new initiative on precision medicine[J].The New England journal of medicine,2015,372(9):793-795.

[8]Chang E H, Zabner J.Precision Genomic Medicine in Cystic Fibrosis[J].Clinical and Translational Science,2015,[Epub ahead of print].

[9]Bluestone J A, Tang Q.Immunotherapy:making the case for precision medicine[J].Science Translational Medicine,2015,7(280):280ed3.

[10]Barlas S.Precision medicine initiative aims for a new generation of diagnostics and treatments: but is the promise of genetic targeting overinflated ?[J].P & T:a peer-reviewed journal for formulary management,2015,40(5):340-352.

[11]Castaneda C,Nalley K,Mannion C,etal. Clinical decision support systems for improving diagnostic accuracy and achieving precision medicine[J]. Journal of Clinical Bioinformatics,2015,5:4.

[12]Cully M. Anticancer drugs:advancing precision medicine in silico[J].Nature Reviews Drug Discovery,2015,14(5):311.

[13]Zardavas D, Piccart-Gebhart M. Clinical Trials of Precision Medicine through Molecular Profiling: focus on Breast Cancer[J].American Society of Clinical Oncology educational book/ASCO American Society of Clinical Oncology Meeting,2015,35:e183-190.

[14]Papadatos-Pastos D, De Miguel Luken M J, Yap T A. Combining targeted therapeutics in the era of precision medicine[J]. British journal of cancer,2015,112(1):1-3.

[15]Damodaran S, Berger M F, Roychowdhury S. Clinical tumor sequencing: opportunities and challenges for precision cancer medicine[J].American Society of Clinical Oncology educational book/ASCO American Society of Clinical Oncology Meeting,2015,35:e175-e182.

[16]Rubin M A. Health:make precision medicine work for cancer care[J].Nature,2015,520(7547):290-291.

[17]Hiraki S, Rinella E S, Schnabel F,etal.Cancer risk assessment using genetic panel testing:considerations for clinical application[J]. Journal of Genetic Counseling, 2014,23(4):604-617.

[18]M Braden A, V Stankowski R, M Engel J,etal. Breast cancer biomarkers: risk assessment, diagnosis, prognosis, prediction of treatment efficacy and toxicity, and recurrence[J].Current Pharmaceutical Design, 2014,20(30):4879-4898.

[19]Chu M M, Fishman D. Risk assessment for epithelial ovarian cancer: proposing a new approach to a deadly problem[J]. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum,2014,244:63-67.

[20]Luft F C.Personalizing precision medicine[J].Journal of the American Society of Hypertension,2015,9(6):415-416.

[21]Jameson J L, Longo D L. Precision medicine-personalized, problematic, and promising[J].The New England Journal of Medicine,2015,372(23):2229-2234.

[22]Jain L. The future of personalized and precision perinatal medicine[J].Clinics in Perinatology,2015,42(2):xvii-xix.

[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Necessity of strengthening introduction of precision medicine for gynecologic oncology in clinical practice teaching

ZHANG Li-rui, LI Qi-ling, LI Xu

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

With the development of human genome sequencing and medical big data analysis technology, systematic researches on tumor biology and pathology mechanism are making progress at the level of molecules, cells and individuals, which are becoming a kind of new means of early diagnosis and effective treatment of tumors by effective transformatioin. Therefore, precision medicine for tumors will be an important part of clinical practice. Based on precision medicine, cancer genome sequencing, related omics analysis and genetic counseling, the article introduced the necessity of strengthening related knowledge of precision medicine on gynecological tumors in clinical teaching practice, and proposed to add introduction of precision medicine on gynecological tumors into textbook and clinical teaching practice.

teaching content; gynecologic oncology; precision medicine; genetic counseling

2015-07-19

張麗瑞(1975-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事婦科腫瘤的遺傳學(xué)研究。

李 旭，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.090

G642.3;R737.3

A

1673-5293(2015)04-0905-04