妊娠合并糖尿病對子代心血管影響的研究進展

戴曉蓓，范建霞

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病對子代心血管影響的研究進展

戴曉蓓，范建霞

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院，上海 200030)

妊娠合并糖尿病對胎兒心臟結構、功能均可產生不良影響。這些影響或出生后可逐漸恢復正常，或持續存在至兒童期甚至成年期。妊娠期糖尿病(GDM)會造成胎兒心臟功能損害，若血糖控制良好將延緩這一損傷，但不能降低損傷程度。孕前糖尿病母親血糖控制不良將使先天性心臟病(CHD)的發生風險大幅增加。通過對影響機制的研究或可預防子代心臟損傷的發生。超聲心動圖是目前評估胎兒心臟結構及功能的最佳方法，由于胎兒及新生兒心臟結構及功能有其特殊性，新的評價指標有待被提出。該文就近年來國內外有關妊娠合并糖尿病對子代心血管系統影響的最新研究進展進行綜述。

糖尿病；妊娠；子代；心臟；超聲心動圖

近年因肥胖原因，妊娠合并糖尿患者有上升趨勢。糖尿病孕婦中90%以上為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，其發生率世界各國報道為1%～14%[1]。孕期高血糖對母兒均有不良影響，有資料顯示母親糖尿病可能增加子代心血管和代謝疾病的發病率[2]。現就近年來國內外有關于妊娠合并糖尿病對子代心血管系統影響的最新研究進展進行綜述。

1 妊娠合并糖尿病對子代心血管系統的影響

1.1 妊娠合并糖尿病對子代胎兒期心血管系統的影響

伊朗一項關于胎兒心臟畸形發病率的研究招募了170名糖尿病孕婦(68例孕前糖尿病和102例GDM)和85名健康孕婦進行胎兒超聲心動圖檢查，平均胎齡為24.7±5.4周(糖尿病組)和20.27±3.9周(對照組)；其中有15例(8.8%)糖尿病母親檢測出胎兒心臟畸形，而對照組中僅有1例(OR=8.13，95%CI：1.1～62.61，P=0.02)；在檢出的胎兒心臟畸形病例中，肥厚型心肌病最為常見(40%)；同時研究還發現，孕前糖尿病組相比于GDM組心臟畸形發生率更高(7.4% vs 1%，P=0.04)[3]。

Balli等[4]最新研究顯示，對妊娠24周、28周、32周及36周的67例GDM孕婦的子代(fetuses of gestational diabetic mothers，FGDMs)及122例健康孕婦的子代分別行超聲心動圖檢查。通過M型超聲、脈沖多普勒及組織多普勒評估胎兒心臟功能。結果顯示，所有病例中未發現病理性心室間隔肥厚，但FGDM組的室間隔厚度較對照組顯著增加，且在妊娠晚期更為突出(P<0.001)。在FGDM組主動脈和肺動脈血流峰值升高(P<0.001)，二尖瓣及三尖瓣E波、A波速度明顯加快，二尖瓣E/A及三尖瓣E/A隨著孕周增加逐漸減小，右心室游離壁及左室后壁的E峰、A峰在FGDM組均增加，左室心肌活動指數在GDM組增高。總之，GDM可能造成胎兒心室舒張功能損害，引起亞臨床心室舒張功能不全，但不會導致胎兒病理性心肌肥厚。

1.2 妊娠合并糖尿病對子代遠期心血管系統的影響

Rijpert等[5]調查了30名1型糖尿病孕婦子代7～8歲時的心臟結構和心臟功能情況，結果顯示，糖尿病孕婦的子代(offspring of diabetic mothers，ODMs)與正常兒童相比，其心臟大小、收縮功能及舒張功能等相關超聲指標無明顯差異，與妊娠期血糖控制情況及巨大兒發生無明顯相關性。由此可見，孕前糖尿病導致的胎兒心肌肥厚性改變是可逆的。然而，該結論仍需要更多大樣本的隨訪資料證實。對GDM孕婦子代的相關情況并無更多的報道。

最近一項Meta分析比較了ODMs與正常孕婦子代在學齡期的血壓情況[6]，結果顯示，ODMs的收縮壓更高，舒張壓在兩組中沒有明顯差異。另外，ODMs中男性子代的收縮壓及舒張壓均高于對照組，而女性子代與對照組相比無明顯差異。該結果的產生機制仍有待進一步研究。

1.3 妊娠合并糖尿病血糖控制情況與子代心血管系統的關系

近期有學者就GDM孕婦孕期血糖控制程度與胎兒心臟功能的關系進行了研究[7]，結果指出，GDM孕婦胎兒心臟心室壁厚度較正常孕婦增加，血糖控制欠佳的孕婦(DM1組)與血糖控制良好的孕婦(DM2組)相比，胎兒心室壁厚度無明顯差異。兩組中主動脈流速的增加均早于肺動脈，DM1組較DM2組發生更早。Tei指數在DM2組28周后開始增加，在DM1組則開始于34周后。在34周以后，兩組的各項超聲心動圖參數無明顯差異。該研究表明GDM會造成胎兒心臟功能損害，血糖控制良好將延緩這些損傷，但不能降低損傷程度。Garcia-Flores等[8]研究結果顯示，與正常孕婦相比，即使血糖控制良好的糖尿病孕婦，胎兒室間隔的厚度也會增加。Aman等[9]的研究也得到了相似的結論，在出生48小時內，測量新生兒的皮下脂肪厚度及心室間隔厚度，結果顯示1型糖尿病及GDM孕婦的新生兒較正常對照組體脂肪含量增加了40%，心室壁厚度增加了20%，這些數值的變化與孕期糖化血紅蛋白值無相關性。

的正解。根據拋物方程的比較原理可得,0≤u≤U。由文獻[17]命題2.1可知,當a<λ1時,故即對任意的ε> 0,存在T1>0,當t>T1時,u(x,t)λ1時,故即對任意的ε

Starikov等[10]就孕前糖尿病的孕婦在早孕期血糖控制情況與胎兒先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)的發生率相關性做了回顧性分析，結果顯示，在血糖控制較差(糖化血紅蛋白≥8.5%)的孕婦中，CHD發生率更高(8.3% vs 3.9%，P=0.03)。孕前糖尿病是CHD的獨立危險因素，而血糖控制不良將使CHD的發生風險大幅增加。

2 妊娠合并糖尿病對子代心血管系統產生影響的可能機制

眾多國內外研究已證實，ODM將有更高風險罹患肥厚性心肌病。然而，不論孕婦糖尿病本身的嚴重程度和疾病治療與否，通過超聲心動圖可以看出在出生后1個月內，新生兒的心肌肥厚常常發生自愈。Reinking等[11]發現，ODM在出生后心肌肥厚的逆轉與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)通道激活有關。MAPK通道涉及心肌細胞的生長、增殖和凋亡，是暴露于高血糖環境中子代出生后心室重構的共同通路，其上游及下游的分子信號調節出生后肥厚心肌重塑的程序在很大程度上仍然是未知的。心臟是具有自我修復能力的器官，心肌細胞的再生是原始細胞(cardiac progenitor cells，CPCs)變異和激活的結果。CPCs的增殖與自我更新依賴于端粒的長度和活性，端粒的縮短將導致心臟的老化和疾患。新生兒端粒的長度有很高的變異性，以此推測在宮內有決定端粒長度的因素存在。Cross等[12]的研究顯示，糖尿病孕婦的胎兒與正常孕婦的胎兒臍血中端粒長度無明顯差異，端粒酶的活性則更高。端粒酶活性的增加導致MAPK通道活性的增加，由此造成凋亡抑制基因的高表達。隨后，Mormile等[13]發現，胎兒心肌細胞凋亡抑制基因的調控依賴于Hox基因和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)基因多態性的改變，凋亡抑制基因和端粒酶可能通過MAPK信號通道受到EGF的直接調控。由此提出假設，能夠使GDM孕婦的胎兒心肌細胞規避不可逆凋亡的機制可能與Hox基因、EGF基因、凋亡抑制基因和最終通過MAPK通道的端粒酶等分子的共同作用有關[14]。關于MAPK信號通道與端粒及端粒酶系統相互作用的分子基礎研究進展可能重新定義心肌的發育及心血管組織再生和修復的機制。

近年國外有學者對糖尿病孕婦胎盤血管功能障礙與胎兒心血管疾病發生率的關系進行的研究指出，妊娠合并糖尿病形成了高血糖及高胰島素的宮內環境，造成胎盤血管構造改變、血管內皮生長因子(vascular endothelial-like growth factor，VEGF)及胰島素受體結構改變[15]。VEGF的增加造成血管再生活躍，胰島素受體結構改變導致胎盤內皮細胞有絲分裂、信號傳導及轉錄等相關基因的上調。胎兒內皮細胞的表觀遺傳改變與子代遠期的血管改變有關，這些改變并不是病理性的，因此對妊娠結局及新生兒結局無影響。然而，妊娠期造成的血管表觀遺傳的變化在后續的生長中持續存在，這些生理性的變化雖然輕微，但在成年期心血管負擔增加的情況下將造成明顯的病理反應。

Kurtz等[16]最近在動物實驗中發現了氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)的激活可以調節胎兒生長發育過程中的代謝及抗炎通路。實驗觀察到，在糖尿病母親男性子代中PPARs的數量明顯減少。通過給予大鼠胎兒注射PARα配位體白三烯B4或在母親的飲食中補充6%橄欖油或6%紅花油可以激活PPARs，PPARs的高表達使子代心臟脂質過氧化及NO產生減少，同時降低甘油三酯、膽固醇及磷脂的沉積。該項實驗為今后預防母體糖尿病對子代心臟結構和功能的損害提供了新的研究方向。

3 判斷胎兒心臟功能的指標及評價方法

改良心肌活動指數(modified myocardial performance index，Mod-MPI)：MPI在1996年由Tei首次提出，因此也稱Tei指數，其計算方法為等容收縮時間和等容舒張時間之和與心室射血時間的比值。因其不受心率、心室幾何形態、心室收縮壓和舒張壓的影響，故用于評價心室整體功能。心臟功能下降，Tei指數增加。2005年Hernandez-Andrade等提出了Mod-MPI的概念，以二尖瓣及主動脈瓣的開關時間為參照點，減少了時間測量偏移，增加了該指標的可重復性。2007年Hernandez-Andrade再次提出了不同胎齡的MPI參考值曲線，使這一指標更趨完善。有研究表明，妊娠合并糖尿病的胎兒Mod-MPI與正常胎兒相比明顯升高，DM與GDM間無明顯差異[17]。在使用胰島素治療、合并羊水過多、巨大兒或大于胎齡兒的情況下，Mod-MPI升高更明顯。糖尿病對子代心臟功能的影響絕大多數在胎兒期及新生兒期是無癥狀的，Mod-MPI為早期了解胎兒心臟功能、盡早臨床干預提供了有價值的信息。

組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)技術：TDI是一種新的無創性室壁運動分析技術，可以直接觀察二、三尖瓣環的運動，通過測量心肌的運動速度來反應心肌功能。國外有學者比較了TDI與頻譜多普勒對胎兒右心室MPI評估的研究，用兩種方法測定糖尿病母親胎兒與正常胎兒的右心室MPI的數值，TDI測得的MPI在兩組間有微小差異，而頻譜多普勒測得值在兩組間無明顯差異。結果表明，TDI敏感性和準確性更高，測量偏移更小[18]。可見，TDI能更好地反應糖尿病母親胎兒心臟微小的功能異常。

國外有專家提出，應建立一個胎兒心臟舒張期功能受損嚴重程度分級[19]。胎兒的循環系統有其獨特的特征，僅憑房室流出量評估心臟舒張功能是不足的。其提出胎兒舒張功能不全的評價指標不僅能夠對母親患有糖尿病的胎兒及新生兒危險程度進行分級，且在其他左心室舒張功能受損的臨床情況如宮內生長受限時，也能測定這些指標以評價胎兒及新生兒的情況。

綜上所述，妊娠合并糖尿病對胎兒心臟結構、功能均能產生不良影響，其相關機制仍有待進一步的研究。加強對妊娠合并糖尿病孕婦的診治和管理，可能減少不良妊娠結局的發生。

[2]Hiersch L, Yogev Y.Impact of gestational hyperglycemia on maternal and child health[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2014,17(3):255-260.

[3]Tabib A, Shirzad N, Sheikhbahaei S,etal.Cardiac malformations in fetuses of gestational and pre gestational diabetic mothers[J].Iran J Pediatr,2013,23(6):664-668.

[4]Balli S, Pac F A, Ece I,etal.Assessment of cardiac functions in fetuses of gestational diabetic mothers[J].Pediatr Cardiol,2014,35(1):30-37.

[5]Rijpert M, Breur J M, Evers I M,etal.Cardiac Function in 7-8-Year-Old Offspring of Women with Type 1 Diabetes[J].Exp Diabetes Res,2011,2011:564316.

[6]Aceti A, Santhakumaran S, Logan K M,etal.The diabetic pregnancy and offspring blood pressure in childhood:a systematic review and meta-analysis[J].Diabetologia,2012,55(11):3114-3127.

[7]Chu C, Gui Y H, Ren Y Y,etal.The impacts of maternal gestational diabetes mellitus (GDM) on fetal hearts [J].Biomed Environ Sci,2012,25(1):15-22.

[9]Aman J, Hansson U,?stlund I,etal.Increased fat mass and cardiac septal hypertrophy in newborn infants of mothers with well-controlled diabetes during pregnancy[J].Neonatology,2011,100(2):147-154.

[10]Starikov R, Bohrer J,Goh W,etal.Hemoglobin A1c in pregestational diabetic gravidas and the risk of congenital heart disease in the fetus[J].Pediatr Cardiol,2013,34(7):1716-1722.

[11]Reinking B E, Wedemeyer E W, Weiss R M,etal.Cardiomyopathy in offspring of diabetic rats is associated with activation of the MAPK and apoptotic pathways[J].Cardiovasc Diabetol,2009, 8:43.

[12]Cross J A, Temple R C, Hughes J C,etal.Cord blood telomere length, telomerase activity and inflammatory markers in pregnancies in women with diabetes or gestational diabetes[J].Diabet Med,2010,27(11):1264-1270.

[13]Mormile R, Vittori G, De Michele M,etal.Postnatal regression of hypertrophic cardiomyopathy in infants of diabetic mothers:a cross-talk between Hox genes and epidermal growth factor(EGF) gene polymorphism?[J].Int J Cardiol,2011,150(3):340.

[14]Mormile R, Vittori G, De Michele M,etal.Is telomerase the final downstream effector of the escape of cardiomyocytes from the point-of-no-return of apoptosis in infants of diabetic mothers?[J].Int J Cardiol,2011,151(3):378-379.

[15]Leach L.Placental vascular dysfunction in diabetic pregnancies:lntimations of fetal cardiovascular disease?[J].Microcirculation,2011,18(4):263-269.

[16]Kurtz M, Capobianco E, Martinez N,etal.PPAR ligands improve impaired metabolic pathways in fetal hearts of diabetic rats[J].J Mol Endocrinol,2014,53(2):237-246.

[17]Zielinsky P,Piccoli A L Jr.Myocardial hypertrophy and dysfunction in maternal diabetes[J].Early Hum Dev,2012,88(5):273-278.

[18]Bui Y K, Kipps A K, Brook M M,etal.Tissue Doppler is more sensitive and reproducible than spectral pulsed-wave Doppler for fetal right ventricle myocardial performance index determination in normal and diabetic pregnancies[J].J Am Soc Echocardiogr,2013,26(5):507-514.

[19]Figueroa H, Silva M C, Kottmann C,etal. Fetal evaluation of the modified-myocardial performance index in pregnancies complicated by diabetes [J].Prenatal Diagnosis,2012,32(10):943-948.

[專業責任編輯：李春芳]

Research progress in impact of gestational diabetes mellitus on offspring cardiovascular system

DAI Xiao-bei, FAN Jian-xia

(InternationalPeaceMaternity&ChildHealthHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China)

Gestational diabetes mellitus(GDM)has negative impact on fetal cardiac structure and function. These effects can gradually return to normal after birth or continue till childhood even adulthood. Damage of fetal heart function can be delayed by good controlling glucose, but the degree of the damage cannot be reduced. Poor-controlled glucose in pregnant diabetes will lead to great increasing risk of congenital heart disease (CHD). Based on the research of influencing mechanism, the occurrence of heart damage on the offspring can be prevented in the future. Up to now, echocardiography is the best way to assess fetal cardiac structure and function. As fetal and neonatal cardiac structure and function have their particularity, new evaluation indexes need to be put forward. The article reviewed the research progress in impact of GDM on cardiovascular system of offspring both at home and abroad in recent years.

gestational diabetes mellitus (GDM)；pregnancy；offspring；heart；echocardiography

2014-11-20

戴曉蓓(1989-)，女，住院醫師，在讀碩士研究生，主要從事產科內分泌的研究。

范建霞，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.088

R714.256

A

1673-5293(2015)04-0899-03