iNO聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服對難治性PPHN的作用

李菊花，康鵬講，張 茹，安 媛，張小敏，于 瑛，張阿維，劉 俐

(1.西安交通大學醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710061；2.咸陽市兒童醫院，陜西 咸陽 712021)

iNO聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服對難治性PPHN的作用

李菊花1,2，康鵬講2，張 茹2，安 媛2，張小敏2，于 瑛2，張阿維2，劉 俐1

(1.西安交通大學醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710061；2.咸陽市兒童醫院，陜西 咸陽 712021)

目的 探討吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服對難治性新生兒持續肺動脈高壓(PPHN)的作用。方法 收集2012年1月至2014年1月咸陽市兒童醫院新生兒重癥病房收治的經常頻通氣加iNO無效的難治性新生兒持續性肺動脈高壓患兒13例，對受試患兒經予高頻震蕩通氣及iNO治療。比較受試對象治療前后氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)、吸入氧濃度(FiO2)、肺動脈壓、平均壓、氧合指數等的變化。結果 在治療2h后，PaCO2未見顯著變化(t=0.89，P>0.05)，而PaO2干預前后存在顯著統計學差異(t=4.54，P<0.01)。干預后SaO2上升至90%以上，FiO2下降約15%，氧合指數提高120%，干預前后均存在顯著統計學差異(t值分別為4.33、3.57、5.66，均P<0.01)。在治療后血壓未見顯著變化(t=0.79，P>0.05)，而肺動脈壓較治療前顯著下降28%(t=7.51，P<0.01)。治療后24h與治療后2h比較，FiO2較前持續下降約31%(t=6.76，P<0.01)，氧合指數提高約83%(t=5.92，P<0.01)，存在顯著統計學差異。經治療有效12例，無效1例，有效率為92.3%。結論 iNO聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服治療能夠有效改善患兒血氧指標，對難治性新生兒持續肺動脈高壓療效顯著，增加了持續性肺動脈高壓搶救成活率。

新生兒；難治性；肺動脈高壓；高頻震蕩通氣；西地那非；一氧化氮

新生兒持續肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是出生后肺血管阻力持續性增高，肺動脈壓超過體循環動脈壓，使由胎兒型循環過渡至正常"成人"型循環發生障礙，而引起的心房和/或動脈導管水平血液的右向左分流，臨床表現主要有嚴重的低氧血癥等[1]。其多發生于足月兒和過期產兒，發病率為0.1%～0.68%，國外報道目前病死率為10%～20%[2]。目前PPHN為引起患兒低氧血癥及死亡的常見原因。

目前，PPHN的治療手段主要包括吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、機械通氣(包括常頻通氣、高頻通氣)、藥物治療(硫酸鎂、妥拉蘇林、前列環素、西地那非、雙嘧達莫、肺表面活性物質及碳酸氫鈉堿化血液等)、體外膜肺(extracorporeal membrane，ECMO)等。但是，國外報道PPHN即使予以高頻通氣及iNO治療，仍有約30%報道無效，需使用ECMO治療[3]，但ECMO治療花費昂貴、復雜，成活率低，國內大多數醫院尚無此設備。如果該病患兒低氧癥狀不能及時緩解，短時間內即可導致患兒發生死亡。因此，尋找該病更為行之有效的治療措施是一個亟待解決的科學問題。通過多種療法綜合應用可能具有潛在的治療裨益；但目前相關研究仍然較少。

本研究分析了iNO聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服治療難治性新生兒持續肺動脈高壓的臨床效果，為該病的治療提供依據和參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

以咸陽市兒童醫院新生兒重癥監護室2012年1月至2014年1月收治的PPHN患兒作為研究對象。納入標準如下：①出生后有原因不明的持續低氧血癥，通過吸氧，青紫的癥狀不能改善；②多普勒超聲心動圖測定肺動脈壓力大于40mmHg；③心臟有卵圓孔水平或者有動脈導管水平自右側向左側分流；④排除先天性心臟病病例；⑤予常頻機械通氣(CMV)下吸氣峰壓(PIP)≥20cmH2O，呼氣末正壓≥5cmH2O，吸入氧濃度≥80%，iNO20ppm，血氧飽和度仍不能維持在80%以上的患兒；⑥給予糾酸、升壓、鎮靜、抗感染、營養支持等治療，仍低氧難以糾正，定義為難治性PPHN。與研究對象監護人知情同意并簽署知情同意書后進行該項研究。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

使用德國斯蒂芬公司蘇菲型號呼吸機，對受試患兒經予高頻震蕩通氣及iNO治療。設置呼吸機參數氧濃度80～100%，平均氣道壓10～25cmH2O，頻率8～12Hz,振幅35～55cmH2O；iNO濃度為20ppm。并對其予西地那非口服，每次1mg/kg，3次/日。

1.2.2 指標檢測

在治療0h及2h及24h，采用日本飛利浦MP5監護儀，檢測患兒血氧飽和度(SaO2)水平；采用德國羅氏公司OPPICCN血氣分析儀，檢測患兒二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)等指標；采用德國斯蒂芬公司蘇菲呼吸機監測患兒吸入氧濃度(FiO2)情況；采用日本飛利浦MP20有創血壓監測血壓。通過PaO2、FiO2計算氧合指數。

1.2.3 療效判定

本研究對患兒治療接受高頻震蕩通氣及iNO治療前及治療后的血氣指標進行比較分析，以患兒治療2h后SaO2持續>90%且治療5天后復查肺動脈壓下降至正常為有效，否則無效。

1.3 統計學方法

應用SPSS 18.0軟件進行統計分析，數據采用均數±標準差表示，治療前后治療效果采用pair-t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基線特征

本研究共納入PPHN患兒13例，其中男8例(61.5%)，女5例(38.5%)。最小胎齡為33w，最大胎齡為41w，平均胎齡為38.7±3.1w；入院體重1 920～3 300g，平均體重為2 731g；新生兒重度窒息4例(30.8%)，新生兒呼吸窘迫綜合征7例(53.8%)、新生兒敗血癥7例(53.8%)、胎糞吸入綜合征3例(23.1%)。

2.2 研究對象治療過程血氣、血氧飽和度、吸入氧濃度的變化

在治療2h后，PaCO2未見顯著變化(P>0.05)，而PaO2從治療前41.0±8.8mmHg上升至治療后77.3±25.2mmHg，經統計學分析發現干預前后存在顯著統計學差異(P<0.01)。同時，SaO2上升至90%以上，FiO2下降約15%，兩者與治療前比較均顯著改變(均P<0.01)。氧合指數較治療前提高了120%，提示肺氧合功能明顯改善，與治療前存在顯著性統計學差異(P<0.01)，見表1。

治療后24h與治療后2h比較，PaO2、SaO2持續保持正常，均未見顯著變化(均P>0.05)；FiO2較前持續下降約31%，氧合指數提高約83%，兩者與治療后2h比較均顯著改變(均P<0.01)，提示肺氧合功能較前改善，見表1。

注：t1、P1是指治療前與治療2h后相比；t2、P2是指治療2h后與治療24h后相比。

2.3 研究對象治療過程血壓及肺動脈壓的變化

由表2可見，在治療2h后，血壓未見顯著變化(P>0.05)，而肺動脈壓較治療前顯著下降28%，見表2。

2.4 研究對象的有效率

本研究12例患兒治療2h后SaO2超過90%，5天后復查肺動脈壓下降至正常，僅1例治療未達標，其有效率為92.3%。平均上機時間4.12天，平均住院天數14.5天。

3 討論

3.1 新生兒持續肺動脈高壓的病理機制與治療對策

胎兒在宮內肺循環血量很少，肺動脈壓力較高。當出生后深呼吸時，肺發生膨脹，肺動脈壓力急驟下降。由于某些病理因素，如缺氧、酸中毒、感染、胎糞吸入等可導致肺血管持續收縮，就會出現肺動脈高壓，使動脈導管和房水平出現右向左分流，靜脈血流入動脈血導致血氧飽和度下降，出現低氧血癥，使患兒組織缺氧，器官功能下降，嚴重者可導致死亡，是新生兒監護室難治的重癥之一。因此，治療PPHN的目的在于降低肺動脈壓力，提高體循環壓力，減少或阻止肺動脈導管和房水平右向左分流，以提高氧分壓。

3.2 一氧化氮吸入及西地那非對新生兒持續肺動脈高壓的治療作用

iNO是目前唯一的高度選擇性的肺血管擴張劑。iNO以外源形式吸入，半衰期很短，僅為3～6s，因此，只對肺血管有舒張作用，當iNO循環到全身時，已完全滅活，故對體循環血管無舒張作用，不引起血壓下降[4]。治療劑量一般為10～20ppm。與以往研究相似，本研究結果顯示iNO對體循環血壓無明顯影響，而僅對肺動脈壓具有顯著的降低作用。肺泡的有效通氣好壞直接影響iNO的吸入，故可用高頻振蕩通氣聯合iNO吸入后療效可顯著提高。但iNO停用后相當多患兒出現反跳；20%～30%的患兒對iNO反應不佳[5]。

西地那非是一種高效、高選擇性的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，可抑制環鳥苷酸(CGMP)水解，iNO引起的肺血管擴張在很大程度上取決于可溶性CGMP的增加。CGMP通過特異性PDE-5滅活，故抑制PDE活性，有“放大”iNO作用的效果，可用于預防反跳性肺血管痙攣。西地那非是目前唯一應用于治療新生兒PPHN的PDE-5抑制劑，越來越多的研究報道，口服西地那非對氧合改善顯著，病死率顯著下降[6-7]。2011年出版的新生兒藥物手冊NeoFax記錄該藥口服劑量為0.5～2mg/kg，每6～12h 1次，最大劑量為3mg/kg。方俊梅等[8]報道口服西地那非治療輕度PPHN治療有效率為75.9%。本研究顯示口服西地那非、iNO吸入聯合應用可增強iNO的作用，對單純iNO療效不佳的病人可顯著降低肺動脈壓。

3.3 高頻振蕩通氣優點

高頻振蕩通氣是應用小于或等于解剖死腔的潮氣量，通氣頻率大于或等于正常頻率的4倍以上，在較低的氣道壓下進行通氣的一種特殊通氣方法。它有強大的氧合功能，它在短時間內通過高速流動的氣體增加彌散對流，使肺組織的氣體交換更加迅速有效[9]，振蕩作用使肺內充氣不均勻的狀態及由此造成的順應性、阻力的區域性差異得以改善，并使部分閉合的肺泡得以重新開放。高頻振蕩產生的“增強彌散”作用，在改善通氣/血流比例失調方面優于常頻通氣。

3.4 一氧化氮吸入聯合高頻震蕩通氣并西地那非口服對新生兒持續肺動脈高壓的治療作用

國外臨床研究表明，iNO聯合高頻通氣可以顯著改善因彌散性肺實質疾病和肺不張并發嚴重PPHN患兒的氧合，對單獨應用iNO治療抵抗的PPHN患兒，iNO聯合高頻通氣治療可以提高療效[10]。高頻振蕩通氣較常頻機械通氣能減少白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10等的產生以及減少肺損傷。因此，對于常頻機械通氣無效的PPHN有良好療效，且氣漏發生率低，國內外已廣泛應用于PPHN的治療。牛佳慧等[11]研究顯示機械通氣聯合iNO吸入有73.68%。本研究結果顯示高頻震蕩通氣聯合iNO吸入并西地那非口服對難治性新生兒持續肺動脈高壓的治療有效率可達92.3%。與之前研究相比，其治療有效率有一定提高，提示其可作為臨床治療該病的一種潛在的治療方式。

本研究結果顯示，高頻震蕩通氣聯合iNO吸入并西地那非口服可提高難治性新生兒持續肺動脈高壓PaO2、SaO2水平，降低FiO2，改善肺氧合功能，而對PaCO2、血壓無明顯影響。其臨床效果明顯，治療有效率超過90%，且未見明顯副作用，提示其可作為難治性新生兒持續肺動脈高壓的有效治療手段，但本研究病例數較少，缺乏對照組，資料顯示相關研究報道亦較少，故對其進一步臨床應用仍有待大樣本干預性研究以證實。

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[專業責任編輯：艾 婷]

Inhaled nitric oxide combining high frequency oscillatory ventilation and oral sildenafil for refractory persistent pulmonary hypertension of newborn

LI Ju-hua1,2, KANG Peng-jiang2, ZHANG Ru2, AN Yuan2, ZHANG Xiao-min2, YU Ying2, ZHANG A-wei2, LIU Li1

(1.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China;2.XianyangPediatricsHospital,ShaanxiXianyang712021,China)

Objective To investigate the clinical effect of inhaled nitric oxide (iNO) combining high frequency oscillatory ventilation (HFOV) and oral sildenafil for refractory persistent pulmonary hypertension of newborns (PPHN). Methods Thirteen cases of refractory PPHN, receiving normal frequency ventilation and nitric oxide inhalation without effect in neonatal intensive care unit (NICU) of Xianyang Pediatrics Hospital from January 2012 to January 2014, accepted HFOV and iNO therapy. The changes of PaO2, PaCO2, SaO2, FiO2, pulmonary artery pressure, mean pressure and oxygenation index before and after treatment were analyzed. Results Two hours after the treatment, PaCO2did not change remarkably (t=0.86，P>0.05), while PaO2was significantly different (t=4.54，P<0.01). SaO2increased to 90%, FiO2decreased to 15% and oxygenation index increased by 120% (tvalue was 4.33, 3.57 and 5.66, respectively, allP<0.01). After treatment the blood pressure did not change significantly (t=0.79,P>0.05), but pulmonary artery pressure declined by 28% compared with that before treatment (t=7.51,P<0.01). Twenty-four hours after treatment FiO2showed a sustained decline of about 31% compared that 2 h after treatment (t=6.76,P<0.01) and oxygenation index increased by about 83% (t=5.92,P<0.01) with statistically significant differences. After the treatment, 12 cases obtained effect while 1 case did not, with the effective rate of 92.3%. Conclusion The treatment of iNO combining HFOV and oral sildenafil can effectively improve the blood oxygen index of neonates, and can effectually cure PPHN and improve the rescue survival rate of persistent pulmonary hypertension.

newborn; refractory; pulmonary hypertension; high frequency oscillatory ventilation (HFOV); sildenafil; nitric oxide (NO)

2015-06-16

李菊花(1973-)，女，主治醫師，碩士研究生，主要從事嬰幼兒危重病急救工作。

劉 俐，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.025

R722.1

A

1673-5293(2015)04-0729-03