2型糖尿病患者糖化血紅蛋白與C反應蛋白的相關性及其對血管內皮功能的影響*

魏靜 李才銳② 孫曙光②

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一組由多病因導致胰島素分泌和/或作用缺陷而引起的代謝性疾病，它以慢性高血糖為特征。長期碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝紊亂可導致多系統損害，如心臟、血管、眼、腎、神經等組織器官慢性病變、功能衰老或退化，更有甚者當發生應激情況時將出現機體代謝紊亂的現象。因此，糖尿病及其由此引發的其他疾病已經成為危害當代人類身體健康最大的惡魔之一，其第一大并發癥即血管病變，糖尿病血管并發癥的病因之一是血管內皮細胞功能受損[1]。近年來有炎癥學說認為炎性反應可能是誘發、加深或導致糖尿病及并發癥的最主要因素之一，糖尿病是一種炎癥性疾病[2]。糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，GHb）是糖尿病患者監測血糖控制情況的重要指標，而C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）則是發生炎癥病變的重要預兆，由于目前超敏感檢測技術的出現，低水平的C反應蛋白也可被準確地檢測，具有較高的靈敏度，稱之為超敏C反應 蛋 白（High-sensitivity C-reactive protein，hsCRP），GHb與CRP之間存在一定相關性。

1 糖化血紅蛋白與糖尿病及其并發癥

1.1 HbA1c的特性 糖化血紅蛋白（GHb）是紅細胞生存期間，由血紅蛋白A（HbA）和已糖（主要是葡萄糖）發生非酶促反應后所形成的物質。由于HbA所結合的成分不同，GHb又分為HbA1a（與磷酰葡萄糖結合）、HbA1b（與果糖結合）、HbA1c（與葡萄糖結合），其中HbA1c含量最高（60%~80%），是目前臨床上監控的主要參數。究其原因，由于HbA1c糖化反應過程較為隱蔽和緩慢，且一旦產生后就不再受血糖暫時性升高的影響，所以HbA1c成為檢測和判定波動較大時的血糖和尿糖狀態的重要指標。

1.2 HbA1c可反映血糖控制情況及預測糖尿病慢性并發癥 HbA1c的代謝時間長短和紅細胞的壽命幾乎相同，都為120 d，由此可以通過對HbA1c的檢測來判斷測定日前2~3個月內的平均血糖濃度，而HbA1c的含量極易受到血糖濃度、高血糖維持時間長短等因素的影響，它的最終生成量也與血糖濃度呈正相關。有學者在研究糖化血紅蛋白與空腹血糖的相關性及其因糖化血紅蛋白的不同而引發并發癥的發病率時發現，糖化血紅蛋白與空腹血糖呈正相關，空腹血糖的水平較易波動，而HbA1c則相對較穩定，可評價降糖藥物療效[3-4]。目前已有共識認為HbA1c可作為準確判定和檢測血糖控制狀態的主要依據[5]。而ADA（美國糖尿協會）則明確提出在對糖尿病治療過程中應將糖尿病患者的HbA1c值控制在不超過7%，國際醫學界普遍認同的標準是6.5%以下，國內業界通常采用6.5%作為臨床治療目標[6-7]。HbA1c值的增加將削弱紅細胞對氧的親和力，從而造成組織細胞內出現缺氧狀態，最終導致類似動脈硬化、糖尿病腎病、視網膜病變等并發癥的出現。非糖尿病患者的HbA1c水平為4%~6%，而對于糖尿病患者，如果其體內的HbA1c值能控制在8%以下，將有效降低并發癥出現的可能性；如果HbA1c的水平在9%以上，對糖尿病患者來說就是一個危險的信號，極有可能引發動脈硬化、視網膜病變等情況，甚至導致酮癥酸中毒的嚴重后果[8]。研究表明，HbA1c>8%的糖尿病患者腦血管事件、周圍神經病變、脂肪肝、高血壓均高于HbA1c≤8%的糖尿病患者[3-4]。有學者對伴有糖尿病并發癥的2型糖尿病患者體內的HbA1c值進行了相關分析，數據表明：當HbA1c值低于6.5%時，通常不易出現慢性并發癥；當HbA1c值超過6.5%時，并發癥可能發生率將有所增高；而一旦HbA1c值超過9.5%時，并發癥的發生率將迅速升高[9]。因此可以判定，HbA1c值的大小與2型糖尿病并發癥發生的可能性之間呈正相關。

2 糖化血紅蛋白對血管內皮功能的影響

血管內皮細胞功能失調、損傷與多種心血管疾病的發生、發展密切相關，是糖尿病慢性血管并發癥的始動環節和病理、生理基礎，高濃度的葡萄糖可以誘導血管內皮功能紊亂同時損傷內皮細胞[10-11]。內皮包覆在血管腔的表面，它的作用不僅是保護平滑肌不受損害，同時它自身也具有內分泌器官的功能。內皮的工作原理主要依靠對血管內舒張因子和收縮因子兩者的有效調節，達到平衡血管內部狀態的目的，從而保證血流的暢通，防止血栓的形成，并合理控制平滑肌的生長過程。有相關學者表示，血管內皮細胞有通過產生內皮素和一氧化碳等內源性物質來促進血管活性的作用，內皮功能損害將是形成2型糖尿病患者血管病變的前兆和主要成因[12]。有學者表示，血糖濃度的升高會使血管內皮細胞內產生大量的蛋白激酶C，它將最終導致血管內皮的嚴重損傷，由此造成其內部用于血管舒張的NO等物質降低，相反，收縮物質隨之增長[13]。除此之外，仍有學者持以下觀點，他們認可血糖含量的升高會導致內皮細胞功能的損傷，其根本原因在于紅細胞膜和血紅蛋白在糖化過程中導致攜氧功能削弱，并且隨著血紅蛋白內2，3-二磷酸甘油酸含量的減少，造成其釋放氧的效率大大降低[14]。因此，血糖控制情況是否良好，內皮依賴性血管舒張功能有可能被直接影響，而糖化血紅蛋白與血糖控制水平密切相關。據官方數據顯示，相對于非糖尿病者，糖尿病患者誘發心血管疾病的幾率遠遠超過前者，至少在2倍以上[15]。有一項國外專業機構調研結果表明，人體內HbA1c值的升高甚至會最終導致人的死亡[16]。另外也有數據表明，血糖含量高低的波動變化也會造成內皮細胞的損傷，而HbA1c的水平與血糖水平的波動呈正相關[17]。

3 C反應蛋白、超敏C反應蛋白是與2型糖尿病及其并發癥相關的炎性因子

CRP是炎癥反應最重要的指標，是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，在體內充當重要的防御元素。CRP對機體防御有影響的物質具有辨認、激活作用，它本身具備了實施細胞凋亡、激活補體、調控感染以及高效的免疫調節和識別能力，其次它還具有其他類似的提高白細胞反應性、及時清理炎癥部位細胞碎片和固定補體的作用[18]。CRP水平增高可導致胰島素抵抗，胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理改變。CRP可以介導炎癥因子（腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-1、白細胞介素-6等）的產生和釋放，而炎癥因子可以介導細胞內炎癥信號的轉導，進而使胰島素敏感細胞中的胰島素受體底物絲氨酸發生磷酸化，使其酪氨酸磷酸化受到抑制，最終妨礙胰島素信號轉導，促使胰島素抵抗。有學者研究發現，相對于正常人群，胰島素抵抗患者血漿CRP含量普遍偏高，而一旦胰島素敏感性提高，它的CRP值就隨之降低，hsCRP水平可反映CRP的微小變化。據研究，hsCRP水平升高的糖耐量受損者糖尿病發生率是hsCRP水平正常者的3~4倍[19]。hsCRP與動脈粥樣硬化等慢性并發癥的形成密切相關，有學者發現2型糖尿病合并下肢動脈硬化、冠心病、脈管炎、泌尿系統感染和糖尿病足等并發癥患者的hsCRP水平與HbA1c水平均高于2型糖尿病未合并并發癥患者的水平（P<0.01）[20]。故CRP與HbA1c水平增高均可作為評估糖尿病并發癥發生的危險因素。

4 C反應蛋白、超敏C反應蛋白對血管內皮功能的影響

血管內皮損傷是糖尿病血管病變的始動環節，血管病變主要包括微血管病變和大血管病變，前者可累及全身各組織器官，其中以糖尿病腎病和視網膜病變尤為重要，后者主要指動脈粥樣硬化。有大量研究顯示C反應蛋白與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病及動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關[21-24]。CRP引起糖尿病視網膜病變的可能機制是CRP可以直接作用于血管內皮，加重內皮細胞損傷[25]。其次，它還可以通過促使黏附分子和低分子趨化物的合成來促進白細胞的合成，并釋放出超氧化物和蛋白水解，使組織損傷，從而導致血管內皮損傷[26]。有學者認為CRP可以通過實施激活補體的經典途徑方法達到削減補體、釋放炎癥介質的目的，致使不同細胞之間黏附和吞噬細胞發生反應，使靶細胞溶解[27]。CRP誘發糖尿病腎病發生的原因可能是由于炎癥使腎血管內皮細胞及系膜細胞損害從而導致腎臟損傷[28]。血清CRP水平增高將使機體處于氧化應激狀態，從而致使低密度脂蛋白轉變成OX-LDL，后者的產生對腎小球內皮細胞具有很大的直接破壞作用，且可使單核細胞對血管內皮的黏附和浸潤作用增強，進而產生動脈硬化。其次，它還通過糖化和終末產物對血管蛋白起到一定的修飾作用，從而造成血管壁增厚、彈性削弱，引起并發癥[29]。2型糖尿病心血管并發癥患者CRP增高可能機制之一是長期的炎癥將導致平滑肌細胞移動和增生，并造成一定程度的損傷，這種現象的發生進而導致血小板或白細胞附著在內皮細胞的幾率增大，誘發血液凝固和血管活性因子、生長因子、細胞因子的增多以及CRP數量的猛增[30]。超敏C反應蛋白（hsCRP）是機體炎癥反應的一種敏感但非特異性標志物，其在糖尿病患者中明顯增高。有研究顯示糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變患者血清hsCRP均較健康者明顯升高[23，31]。還有研究表明hsCRP作為動脈粥樣硬化的標記物，可以預測心血管事件的發生[32]。2010年心臟病學會基金會也推薦在中度危險的≤50歲男性和≤60歲女性無癥狀成人中應常規檢測hsCRP以評估其心血管危險[33]。有研究表明，相對于普通人群，2型糖尿病患者體內的hsCRP值要相對較高（P<0.01），在對2型糖尿病患者的檢測中發現合并有血管并發癥者的hsCRP值通常明顯高于無并發癥者[34]。

5 糖化血紅蛋白與C反應蛋白的關系

糖尿病患者體內共同存在糖毒性和炎性，這兩者都是參與血管并發癥發生、發展過程的重要因素。經核實，HbA1c和高血糖有很大的關聯性，CRP和炎癥有很大關聯性，但HbA1c和CRP之間的關聯性目前尚不明確。已有學者發現在2型糖尿病患者中，CRP與HbA1c無顯著相關性[35]。但另有學者研究顯示2型糖尿病患者HbA1c、CRP水平均升高，HbA1c與CRP呈正相關，血管并發癥的發生率隨著HbA1c、CRP水平的升高而升高[19，36-37]。

6 小結

綜上所述，隨著2型糖尿病及其血管并發癥發病率的升高，患者的生活水平及生存質量遭到嚴重影響，如何預防及診治糖尿病及其血管并發癥，目前受到人們的廣泛關注。高血糖和炎癥反應在糖尿病及其血管并發癥中均具有重要作用，糖化血紅蛋白反映血糖控制情況，C反應蛋白反映炎性病變情況。糖化血紅蛋白與C反應蛋白發揮各自的作用對血管內皮功能產生影響，促進糖尿病血管并發癥的發生，而HbA1c與CRP之間又可能存在一定的正相關，因此，同時檢測HbA1c和CRP將有利于評估血管并發癥的發生，并對其預防、延緩和治療具有很大的參考價值。此外，若在控制血糖水平的同時積極干預炎癥反應，便可能更有效地防治糖尿病血管并發癥。

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