子宮內膜異位癥術后連續或周期性服用屈螺酮炔雌醇片的療效對比

康 紅

(湖北省監利縣人民醫院，湖北 荊州 433300)

子宮內膜異位癥術后連續或周期性服用屈螺酮炔雌醇片的療效對比

康 紅

(湖北省監利縣人民醫院，湖北 荊州 433300)

目的 探討子宮內膜異位癥患者保守性手術后連續或周期性口服避孕藥(OCs)的治療效果。方法 對74例盆腔子宮內膜異位癥患者應用腹腔鏡技術明確診斷，并進行相應手術治療，術后分為屈螺酮炔雌醇片連續服藥組36例和周期服藥組38例，療程12個月，兩組均定期隨訪臨床癥狀和復發情況。結果 所有患者術后臨床癥狀基本緩解或減輕，持續服藥組和周期服藥組分別有35例和36例患者完成研究，平均隨訪時間為22個月和19個月。兩組治療后性交痛復發率比較無顯著性差異(χ2=1.229，P>0.05)，而持續服藥組痛經、非經期腹痛復發率均顯著優于周期服藥組(χ2值分別為4.655、4.413，均P<0.05)。持續服藥組不良反應發生率和不規則陰道出血發生率均顯著高于周期服藥組(χ2值分別為6.222、7.958，均P<0.05)。結論 腹腔鏡術后持續服用OCs更有利于減少痛經和非經期性疼痛的復發率及延長復發時間，但不良反應更明顯，應根據患者具體情況決定服藥方式。

子宮內膜異位癥；避孕藥；連續服藥；周期服藥

腹腔鏡是目前子宮內膜異位癥(endometriosis,EM)診斷的金標準及首選的手術方式，而術后聯合口服避孕藥(oral contraceptives, OCs)可使殘存的微小病變或一些潛在的肉眼難及的病灶得到抑制、萎縮和退化，以達到防止和延緩復發的目的。為延續原有的生理周期，目前多采用周期性服藥方式。Seracchioli等[1]研究認為，術后2年周期性與連續性服用OCs的療效基本相當，在減少術后復發方面作用相同，但連續用法更有效地減輕痛經癥狀，為術后OCs使用提供了新的思路。本文對子宮內膜異位癥患者保守性手術后分別給予持續性和周期性服用OCs，進一步探索兩種療法的優劣。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2010年2月至2014年1月在湖北省監利縣人民醫院婦產科行腹腔鏡保守手術的患者，入選標準：①年齡18～40周歲；②首次行手術治療；③術后經病理證實為子宮內膜異位癥(除外子宮腺肌癥)；④近期內無生育要求；⑤了解研究內容并愿意配合隨訪。排除標準：①對雌孕激素過敏的患者；②伴惡性腫瘤、心肝腎等系統原發性疾病。符合納入標準的患者74例，以隨機數字表法分為持續服藥組36例和周期服藥組38例，兩組年齡、生育史、美國生育協會修正分期(revised American Foundry Society, r-AFS)和臨床癥狀等資料比較均無統計學差異(均P>0.05)，見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 手術治療

患者全部采用氣管插管靜脈復合麻醉，取頭低臀高30度膀胱截石位，髖關節半伸半曲，常規消毒鋪單。在臍孔用10mm套管針(Trocar)穿刺進入腹腔，注入CO2氣體至腹內壓達12mmHg，置入腹腔鏡；于左髂前上棘內側置入第2套管針(5mm)，于兩孔中間靠外(距兩孔分別約8cm)置入第3套管針(1cm)，于右髂前上棘內側置入第4套管針(5mm)，放置舉宮器，根據患者情況行粘連松解術、異位病灶電凝術或卵巢囊腫剔除術或附件切除術等。術畢常規大量生理鹽水反復沖洗盆腔，標本送病理檢查，術后用抗生素防感染。

1.2.2 藥物治療

服藥方法：術后第1次月經來潮第1天開始給藥，周期服藥組口服屈螺酮炔雌醇片(國藥準字J20080085)21天，停藥7天后繼續下1周期治療，期間患者將出現撤退性出血；持續服藥組口服優思明21天后不停藥，直接進入下一周期。兩組療程均為12個月，服藥時間≥6個月的患者納入分析。

1.3 評價方法

兩組患者用藥期間每個月隨訪1次，觀察痛經等癥狀緩解和復發情況，同時復查婦科檢查、盆腔B超、肝腎功能并記錄藥物不良反應。停藥后每3～6個月隨訪1次，所有患者術后均隨訪2年以上或至癥狀復發。復發標準：經手術和規范的藥物治療，病灶縮小或消失以及癥狀緩解后，再次出現臨床癥狀且恢復至治療前水平或加重，或再次出現內異癥病灶均為內異癥的復發[2]。

1.4 統計學方法

以SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態性檢驗，符合正態分布的數據以均值±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態性分布數據以中位數(四分位間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；痛經、性交痛、非經期腹痛復發情況組間比較采用Kaplan-Meier生存分析(Log-rank檢驗)，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況

持續服藥組有1例患者術后3月有生育要求，停止服用OCs；周期服藥組有1例因較嚴重不規則陰道出血未完成治療，1例患者服用OCs 1個月后失訪，數據均不予分析。持續服藥組和周期服藥組分別有35例和36例患者完成研究，平均隨訪時間為22(8～24)個月和19(10～23)個月。

2.2 兩組治療效果比較

所有患者術后子宮內膜異位癥相關性疼痛均消失或明顯緩解，隨訪期間兩組均有部分患者疼痛復發，經Kaplan-Meier曲線分析，兩組性交痛復發率無顯著性差異(χ2=1.229，P>0.05)，而持續服藥組痛經、非經期腹痛復發率均顯著優于周期服藥組(χ2值分別為4.655、4.413，均P<0.05)，見表2和圖1、圖2、圖3。

表2 兩組子宮內膜異位癥相關性疼痛復發情況比較[n(%)]

Table 2 Comparison of endometriosis-related pain recurrence between two groups[n(%)]

圖1 痛經改善情況(①周期服藥組 ②持續服藥組)

Fig.1 Improving of dysmenorrheal (①continuous use group②cyclic use group)

圖2 性交痛(①周期服藥組 ②持續服藥組)

Fig.2 Improving of dyspareunia (①continuous use group②cyclic use group)

圖3 非經期腹痛(①周期服藥組 ②持續服藥組)

Fig.3 Improve of non-menstrual pain (①continuous use group②cyclic use group)

2.3 兩組不良反應比較

不規則陰道出血是最常見的不良反應，部分病例出現了乳房脹痛、頭痛、體重增加、痤瘡等不適，兩組無1例發生妊娠。持續服藥組不良反應發生率和不規則陰道出血發生率均顯著高于周期服藥組(χ2值分別為6.222、7.958，均P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

3 討論

3.1 子宮內膜異位癥術后藥物治療的現況

隨著微創技術的日趨成熟，腹腔鏡廣泛應用于婦科臨床，成為診斷及治療子宮內膜異位癥的重要方法，但腹腔鏡手術后如不加用藥物治療，術后復發率可達40%，與開腹手術相近。內異癥藥物治療的目標是緩解疼痛癥狀、改善生育能力和延緩癥狀復發的時間，目前臨床常用藥物的包括性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonists, GnRHa)、避孕藥、孕激素等。GnRHa可出現雌激素降低的一系列變化，導致絕經癥狀及骨密度下降等不良反應，長期應用需加用反向添加療法，且價格較昂貴，近年很多研究都認為GnRHa療效并不優于OCs，因此退居二線用藥[2]。口服避孕藥不良反應較輕，使用方便、價格低廉，且各種新型口服避孕藥不斷問世，進一步減輕了水鈉潴留及雄激素樣副作用，逐漸成為術后的一線選擇[3]。

3.2 口服避孕藥周期性和持續性服藥療效對比

目前OCs的主要用法是周期性服藥，大量的研究亦表明該療法可以減少子宮內膜異位癥的復發，而且對生理周期無明顯干擾，患者依從性良好[4]。2003年Vercellini首次提出，對周期性服用OCs無效的患者改為持續性服藥，能夠明顯緩解疼痛癥狀。隨后很多研究表明，持續或周期性口服OCs均能減輕痛經和減少子宮內膜異位癥術后復發[5-6]，而且持續使用OCs能更有效地推遲復發時間[7]。我國內異癥治療規范建議術后口服避孕藥連續或周期用藥，共6個月[2]，但兩種方法的優劣未做明確陳述。

本研究結果顯示，術后兩種OCs服用方式均使復發率明顯降低，而且持續服藥組痛經復發情況明顯低于周期組(P<0.05)，與相關報道基本相同。Seracchioli等[8]認為術后OCs治療是基于這樣一個假設，卵巢抑制和低雌激素環境能夠下調子宮內膜細胞的增殖能力，同時加速細胞程序性凋亡，而連續的OCs造成了持續、恒定的激素內環境，增強激素療法的效果，同時穩定的激素內環境能夠減輕炎癥狀態和抑制異位的子宮內膜增殖。本研究結果也同樣表明，性較困難兩組改善無明顯差異(P>0.05)，這是因為該現象與子宮內膜異位癥引起的盆腔組織纖維化和陰道活動力下降相關，而口服OCs對該病理改變無效。

在12個月的治療中，持續組服藥依從性明顯低于周期組，筆者與患者交流后總結出幾點原因：①持續組患者不規則陰道出血發生率遠高于周期組，而且患者失去正常的月經周期，雖然研究人員一再解釋這是正常現象，不會造成身體傷害，但部分患者依然中斷治療或改為周期性服藥；②部分患者在持續服藥6個月后癥狀已基本緩解，認為疾病已經痊愈，所以自行中斷服藥。因為OCs作用效果與用藥時間長短相關，推薦用藥1年以上，為避免或減少復發，用藥前應先向患者作詳細解釋[4,9〗。

子宮內膜異位癥治療呈明顯的“藥物依賴性”，本研究表明子宮內膜異位癥腹腔鏡保守術后聯合OCs治療，對術后預防復發具有很好的實際應用價值，而持續服藥更有利于減少痛經和非經期性腹痛的復發率及復發時間，對于不良反應耐受性較好的患者建議采用持續服藥方式。

[1]Seracchioli R,Mabrouk M,Frascà C,etal.Long-term oral contraceptive pills and postoperative pain management after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a randomized controlled trial[J]. Fertil Steril,2010,94(2):464-471.

[2]陳繼明,吳潔,浦丹華,等.子宮內膜異位癥術后GnRH-a治療與黑升麻制劑的使用[J].中國婦幼健康研究,2014,25(2):344-347.

[3]Vercellini P,Somigliana E,Viganò P,etal. Endometriosis: current therapies and new pharmacological developments[J]. Drugs,2009,69(6):649-675.

[4]Seracchioli R,Mabrouk M,Manuzzi L,etal. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after conservative surgery for endometriosis[J]. Hum Reprod,2009,24(11):2729-2735.

[5]Ruhland B,Agic A,Krampe J,etal. Innovations in conservative endometriosis treatment: an updated review[J]. Minerva Ginecol,2011,63(3):247-259.

[6]Vlahos N,Vlachos A,Triantafyllidou O,etal. Continuous versus cyclic use of oral contraceptives after surgery for symptomatic endometriosis: a prospective cohort study[J]. Fertil Steril,2013,100(5):1337-1342.

[7]Guzick D S,Huang L S,Broadman B A,etal. Randomized trial of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain[J].Fertil Steril,2011,95(5):1568-1573.

[8]Seracchioli R,Mabrouk M,Frascà C,etal. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial[J].Fertil Steril,2010,93(1):52-56.

[9]周應芳.子宮內膜異位癥治療中的過度與不足[J].中國實用婦科與產科雜志,2011,27(7):503-506.

[專業責任編輯：安瑞芳]

Continuous versus cyclic use of oral contraceptives after surgery for endometriosis

KANG Hong

(People’sHospitalofJianliCounty,HubeiJingzhou433300,China)

Objective To evaluate the curative effect of continuous versus cyclic use of oral contraceptives (OCs) after conserving surgery for endometriosis. Methods Totally 74 patients with pelvic endometriosis who were diagnosed by laparoscope and treated with corresponding surgeries were randomly divided into continuous Drospirenone and Ethinylestradiol use group (n=36) and cyclic use group (n=38) with the course of 12 months. Clinical symptoms and recurrence were followed up periodically. Results All of clinical symptoms got remission or relieved after surgery. There were 35 and 36 patients accomplishing the study in continuous use group and cyclic use group, respectively, and the average follow-up was 22 months and 19 months. The relapse rate of dyspareunia was not significantly different between two groups (χ2=1.229,P>0.05). The recurrence rates of dysmenorrhea and non-menstrual pain in continuous use group were lower than cyclic use group (χ2value was 4.655 and 4.413, respectively, bothP<0.05). Incidence of adverse reactions and irregular vaginal bleeding in continuous use group was higher than cyclic use group (χ2value was 6.222 and 7.958, respectively, bothP<0.05). Conclusion Continuous use of OCs after laparoscopic surgery is more helpful to reduce recurrence rate of dysmenorrhea and non-menstrual pain and prolong recurrence interval of them, but adverse reactions are more obvious. Therefore, medication mode should be determined according to personal situation.

endometriosis; contraceptives; continuous medication; cyclic medication

2015-04-10

康 紅(1961-)，女，副主任醫師，主要從事婦產科臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.44

R714.2

A

1673-5293(2015)04-0785-03