三氧化二砷治療類風濕關節炎的研究進展

孫守華

(甘肅省慶陽市人民醫院 中醫科，甘肅 慶陽 745000)

·綜述·

三氧化二砷治療類風濕關節炎的研究進展

孫守華*

(甘肅省慶陽市人民醫院 中醫科，甘肅 慶陽 745000)

通過研究近10年有關三氧化二砷(As2O3)治療類風濕關節炎(RA)的相關文獻，筆者綜述了As2O3具有抑制RA的滑膜炎癥，誘導RA的滑膜細胞凋亡，減輕RA的骨關節損傷等作用，并提出了As2O3治療RA時，對其劑量的大小，用藥方式的選擇以及體內蓄積產生的毒副作用等應進一步探索的建議。

類風濕關節炎；三氧化二砷；細胞因子；細胞凋亡

類風濕關節炎(rheurnatoid arthritis，RA)目前尚缺乏根治及預防的有效措施[1]，故被稱為“不死的癌癥”。RA主要的發病機制是免疫紊亂，最早、最主要的病理改變是滑膜炎。近年許多學者認為，細胞因子在RA免疫炎癥反應中發揮重要作用[2]，滑膜細胞凋亡障礙是RA滑膜炎得以持續的重要原因[1]，因此，調節細胞因子及促進滑膜細胞凋亡可能成為治療RA的新方法。三氧化二砷(As2O3)又名亞砷酸，是傳統中藥砒石的主要成分。我國古代中醫曾用其治療梅毒、支氣管哮喘、銀屑病及一些癌癥(惡瘡，巖等)[3]。20世紀60年代后期，哈爾濱醫科大學應用As2O3注射液治療急性早幼粒細胞白血病，取得了突出療效[4]，拉開了世界范圍內相關研究的帷幕，并為其他實體癌的治療帶來了希望。同時，As2O3在調節細胞因子，誘導RA滑膜細胞凋亡及影響轉錄因子等方面的作用機制也日益受到關注。一些研究[5-6]嘗試著將其應用于治療RA，并取得了一定的效果。本文將近10年來As2O3調節RA病理機制，治療RA及其毒性等研究進展予以綜述，為RA臨床治療用藥提供參考。

1 病理機制

有關As2O3與RA病理機制的研究主要集中在調節細胞因子，誘導體外培養RA滑膜細胞凋亡及影響轉錄因子等方面。

1.1 調節細胞因子

細胞因子是引起RA炎癥與關節損傷的重要介質，其可能介導細胞與細胞之間的相互作用、炎癥的遷延、滑膜細胞的活化增殖及骨損害，甚至可導致難治性或惡性RA。與RA密切相關的細胞因子主要有白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)和巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)等[7]。

1.1.1 IL-1 IL-1是RA破壞關節軟骨的最重要的細胞因子之一，它能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增殖和分化，促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放前列腺素E2(PGE2)和膠原酶。PGE2和膠原酶引發滑膜炎癥反應、軟骨基質的崩解，而局部免疫復合物、游離的膠原等分解產物刺激IL-1的合成，這樣形成一個惡性循環[8]。As2O3能抑制Ⅱ型膠原誘導的關節炎(CIA)大鼠模型及RA成纖維樣滑膜細胞(HFLS-RA)IL-1的釋放。張志毅等[9]研究表明，治療組(質量分數分別為2.0、4.0、6.0 mg·kg-1的 As2O3治療早期CIA大鼠組)滑膜組織病理改變比CIA大鼠模型組減輕，滑膜細胞凋亡數明顯增多，滑膜細胞超微結構接近正常對照組。與模型對照組相比，治療組大鼠血清IL-1濃度降低，4.0 mg·kg-1的 As2O3治療早期CIA大鼠組和6.0 mg·kg-1的As2O3治療早期CIA大鼠組更顯著(P<0.01)。結論提示，As2O3可能通過促進CIA大鼠滑膜細胞及組織的凋亡，抑制炎性因子IL-1的釋放，起到減少CIA損害的保護作用。梅軼芳等[10]研究表明，濃度為0.5、2、8 μmol·L-1的As2O3治療HFLS-RA實驗組與單純培養基空白對照組相比，8 μmol·L-1的As2O3治療HFLS-RA組IL-1水平下降(P<0.05)。結論提示，As2O3可以降低HFLS-RA的炎性因子IL-1表達。高冠民等[11]亦有類似研究。

1.1.2 TNF-αTNF-α是RA發病機理中居中心地位的促炎癥性細胞因子，參與了RA多種致病機制，包括內皮細胞的激活、細胞因子的誘導、白細胞的聚集、破骨細胞的活化與軟骨的破壞等，導致炎性反應的持續發生和軟骨與骨的漸進性破壞[12]。As2O3能抑制CIA及HFLS-RA TNF-α的釋放。張志毅等[9]研究表明，治療組滑膜組織病理改變比CIA大鼠模型組減輕，滑膜細胞凋亡數明顯增多，滑膜細胞超微結構接近正常對照組。與模型對照組相比，治療組大鼠血清TNF-α濃度降低，以4.0 mg·kg-1的 As2O3治療早期CIA大鼠組和6.0 mg·kg-1的As2O3治療早期CIA大鼠組更顯著(P<0.01)。結論提示，As2O3可能通過促進CIA大鼠滑膜細胞及組織的凋亡，抑制炎性因子TNF-α的釋放，起到減少CIA損害的保護作用。梅軼芳等[10]研究表明，濃度為0.5、2、8 μmol·L-1的As2O3治療HFLS-RA實驗組與單純培養基空白對照組相比，8 μmol·L-1的As2O3治療HFLS-RA組TNF-α水平下降(P<0.05)。結論提示，As2O3可以降低HFLS-RA的炎性因子TNF-α表達。高冠民等[11]亦有類似研究。胡賓等[13]研究表明，模型組外周血中的IL-10含量較正常對照組降低(P<0.01)，模型組TNF-α較正常對照組上升(P<0.05)，As2O3各劑量組(低劑量組：1.0 mg·(kg·d)-1、中劑量組：2.0 mg·(kg·d)-1)、高劑量組：4.0 mg·(kg·d)-1)兔的關節炎癥狀不同程度改善，IL-10含量較模型組升高(P<0.05)，而TNF-α較模型組降低(P<0.05)；模型組外周血CD4+及CD4+/CD8+比值較正常對照組顯著升高(P<0.01)，As2O3治療組比值均比正常組出現不同程度的下降。結論提示，As2O3可能通過抑制CD4+T細胞的異常增生減輕細胞免疫應答，調節卵蛋白關節炎兔外周血T細胞各亞群的紊亂，緩解RA的病程發展，該作用可能是As2O3治療類風濕關節炎的重要機理之一。

1.1.3 HMGB1 HMGB1與CD14+的單核細胞表面Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)結合，激活外周血單個核細胞(PBMC)，介導炎癥反應，促進RA病情進展[14]。As2O3可減輕HMGB1的致炎效應。郭惠芳等[14]研究表明，As2O3治療后與模型組相比，大鼠全身反應較輕，關節紅腫程度減輕，關節炎指數亦下降。隨著治療劑量的增加，滑膜細胞增生明顯減輕，仍排列較紊亂，組織充血水腫逐漸減輕。增生的血管和浸潤的炎細胞數量逐漸減少，血管翳少見。軟骨表面仍不光滑，但表層組織的變性、壞死減輕。滑膜細胞核、細胞質和胞外基質中HMGB1陽性顆粒隨治療劑量增加逐漸減少，高劑量組尤為顯著，增殖細胞核抗原PCNA蛋白陽性的細胞數目也明顯減少，HMGB1和PCNA蛋白表達量呈藥物濃度依賴性下降。與模型組相比，低、中劑量As2O3治療4周，磷酸化信號傳導和轉錄激活因子1(p-STAT1)蛋白表達明顯減低(P<0.01和P<0.05)，而高劑量組沒有明顯的變化。不同劑量As2O3對細胞因子信號抑制蛋白1(SOCS1)蛋白表達無明顯影響。結論提示，As2O3抑制滑膜細胞增殖的機制可能與減少HMGB1的表達及阻斷STAT1信號轉導有關。張明峰等[15]研究結果，與模型組相比，低、中、高劑量As2O3組關節炎指數呈劑量依賴性下降(P<0.01)，中、高劑量顯著優于低劑量組(P<0.01)；與正常對照組相比，模型組PCNA、p-STAT1/3和SOCS1/3蛋白表達均顯著增強(P<0.01)；As2O3治療后PCNA蛋白表達較模型組顯著降低(P<0.01)，但不同劑量組間無統計學意義。與模型組相比，低劑量組p-STAT1/3蛋白表達下降(P<0.01或P<0.05)，SOCS1蛋白表達減少(P<0.05)，而SOCS3蛋白表達變化無統計學意義。p-STAT1/3蛋白表達與PCNA表達成正相關。結論提示，As2O3可能通過抑制p-STAT1/SOCS1信號通路，抑制CIA大鼠滑膜增殖。

1.1.4 MIP-1αRA患者滑液嗜中性核粒細胞MIP-1α表達可誘導RA患者關節局部和系統性炎癥，作為C-C趨化因子，MIP-1α可促進單個核細胞由外周血進入關節滑膜及組織，導致滑膜增生、血管翳形成、關節破壞[16]。As2O3能下調MIP-1α的表達，如李龍等[17]研究表明，正常對照組未見MIP-1α表達，模型組MIP-1α大量表達(P<0.05)，C反應蛋白(CRP)水平升高(P<0.01)；與模型組比較，腹腔注射As2O30.5 mg·(kg·d)-1組及1.0 mg·(kg·d)-1組MIP-1α表達降低(P<0.05)，C反應蛋白水平下降(P<0.01)，且腹腔注射As2O31.0 mg·(kg·d)-1組更明顯。結論提示，MIP-1α在大鼠佐劑性關節炎發生、發展中具有重要作用，As2O3能下調MIP-1α的表達，降低C-反應蛋白(CRP)的水平。結論提示，As2O3對RA有一定的治療作用。

1.2 誘導細胞凋亡

細胞凋亡又稱程序性細胞死亡。目前認為RA的滑膜細胞凋亡障礙可能是滑膜細胞和炎癥浸潤細胞數量增加及凋亡相對減少，即細胞凋亡程度不及增殖程度所致[18]。

1.2.1 凋亡基因途徑 近年的一些研究結果證實：RA自身的發生機制中也存在著多種凋亡基因如Fas、Bcl-2、p53等的異常[19]。

1)Bcl-2基因：Bcl-2基因為凋亡抑制基因，主要抑制凋亡的終末環節。RA滑膜細胞增生活躍與Bcl-2等表達增高有關[20]。As2O3可抑制Bcl-2的表達。韓鋒等[21]研究表明，As2O3作用于HFLS-RA后，Bcl-2mRNA表達顯著減弱，與As2O3濃度呈負相關。結論提示，As2O3可能通過抑制Bcl-2誘導HFLS-RA凋亡。

2)p53基因：p53基因是抑癌基因。高水平p53能增強成纖維細胞凋亡，而生理水平p53則抑制成纖維細胞凋亡(保護細胞)[19]。Kurki S等[22]研究表明，As2O3可使p53表達上調，其可能機制為降低內源性bcl-2蛋白的表達或提高Bax的表達，也可能是As2O3作用于p53-鼠雙微體(p53-mdm2)信號通路后，p53表達增加。結論提示，As2O3可引發細胞周期阻滯和凋亡。

1.2.2 凋亡蛋白酶途徑 半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)是誘導細胞凋亡的關鍵蛋白酶，其活化可裂解多種細胞內酶，引發細胞凋亡[23-24]。As2O3所誘導滑膜細胞凋亡可能與caspase-3的活性增高有關。韓鋒等[25]研究表明，與同一時段未加入As2O3的RA滑膜細胞比較，加入濃度為0.10、0.40、0.80 μmol·L-1As2O3的RA滑膜細胞活力明顯下降(均為P<0.05)。RA滑膜細胞中的早期凋亡細胞及壞死細胞所占比例隨As2O3濃度升高而增高，活細胞所占比例隨As2O3濃度升高而降低(均為P<0.05)，其中As2O3濃度為0.80 μmol·L-1組的早期凋亡細胞及壞死細胞所占比例最高，活細胞所占比例最低(均為P<0.01)。caspase-3活性隨As2O3濃度增加而增加(均為P<0.05)。結論提示，As2O3可抑制RA滑膜細胞的活力，在達到一定的藥物濃度后可對滑膜細胞產生致死效應。As2O3所誘導滑膜細胞凋亡可能與caspase-3的活性增高有關。

1.2.3 線粒體途徑 線粒體結構改變，可誘導凋亡發生，如線粒體PT孔(MPTP)開放，可使細胞色素C(CytC)從線粒體轉移到胞漿，與胞漿中的某些成分相互作用，激活caspases，誘導凋亡發生[26]。線粒體的能量代謝紊亂，亦可誘導凋亡發生。As2O3可使CytC從線粒體轉移到胞漿，激活caspases，誘導凋亡發生，亦可使線粒體的能量代謝紊亂，誘導凋亡發生。韓鋒等[21]研究表明，HFLS-RA經As2O3作用6 h后，胞漿中CytC含量增高，并隨著藥物濃度增加在一定范圍內增加，但在40～80 μmol·L-1藥物濃度間CytC含量增加不明顯。結論提示，As2O3作用一定時間后線粒體膜電位會下降，導致線粒體膜內的CytC釋放，且發生于凋亡早期。王穎超等[27]研究表明，As2O3與還原型谷胱甘肽(GSH)的巰基結合，抑制GSH抗氧化和解毒功能或選擇性抑制細胞內活性氧類(ROS)的產生，改變線粒體中的氧化還原狀態，使其能量代謝紊亂，從而導致細胞凋亡。

1.3 影響轉錄因子

轉錄因子是一類能與特異性DNA序列結合并調節基因轉錄的基因調控蛋白，與RA密切相關的轉錄因子主要有核因子-κB(NF-κB)和激活子蛋白-1(AP-1)[28]。

1.3.1 NF-κB NF-κB是普遍存在于細胞漿中，以p50/p65異二聚體為形式的一種快反應轉錄因子。在RA的病理機制中，NF-κB的異?；罨c滑膜組織炎性增生及其對關節局部組織的侵蝕密切相關[29]。As2O3可抑制NF-κB的mRNA表達。崔寧等[30]研究表明，與正常對照組相比，佐劑關節炎(AA)模型組大鼠的滑膜細胞層次增多，6～8層，排列紊亂，有大量炎性細胞浸潤；而As2O3治療組可達3～4層，但仍有炎性細胞浸潤。AA模型組大鼠關節滑膜的NF-κB(p65)的陽性染色強度明顯高于正常對照組，以胞核染色為深，有的成團塊狀。而As2O3治療組滑膜的NF-κB表達及活性明顯下調，但未恢復到正常對照組水平，平均灰度值計算結果顯示，3組之間差異有統計學意義(P<0.05)。結論提示，As2O3可以抑制分化，誘導滑膜細胞凋亡，而抑制NF-κB的活性和表達可能是As2O3發揮治療作用的重要機制。梅軼芳等[31]亦有類似研究。

1.3.2 AP-1 AP-1是一種介導細胞內信號轉導的轉錄因子，是由Jun和Fos蛋白嵌合而成的二聚體復合物。Nakazawa等[32]在人RA滑膜中也檢出高度活化的AP-1，提示AP-1可能在RA發病中起重要作用。李龍等[17]研究表明，正常對照組未見C-fos表達，模型組C-fos大量表達(P<0.05)，C反應蛋白水平升高(P<0.01)；與模型組比較，腹腔注射As2O30.5 mg·(kg·d)-1組及1.0 mg·(kg·d)-1組C-fos表達降低(P<0.05)，C反應蛋白水平下降(P<0.01)，且腹腔注射As2O31.0 mg·(kg·d)-1組更明顯。結論提示，AP-1在大鼠佐劑性關節炎發生發展中具有重要作用。As2O3能下調AP-1的表達，降低CRP的水平。結論提示As2O3對RA有一定的治療作用。

1.4 其他

RANKL為腫瘤壞死因子家族分子，是骨質重塑過程中的關鍵性調節因子，在破骨細胞分化、激活過程中必不可少[33]。As2O3可下調RANKL蛋白表達。李龍等[34]研究表明：與正常對照組比較，模型組NF-κB、RANKL mRNA大量表達(P<0.01)；與模型組比較，As2O31.5 mg·(kg·d)-1組及3.0 mg·(kg·d)-1組NF-κB、RANKL mRNA表達降低(P<0.01)，且As2O33.0 mg·(kg·d)-1組更明顯。結論提示，As2O3可通過對RANKL及NF-κB的下調作用，抑制炎癥細胞浸潤、滑膜細胞增生、關節軟骨及骨的破壞。李龍等[35]及周忠啟[36]亦有類似研究。

2 治療方面

針對As2O3治療RA的研究還在實驗室中進行，未見臨床報道。劉紅等[5-6]研究表明，治療組(踝關節腔內注射10% As2O3溶液0.1 mL，每3天1次，共4次)與對照組[踝關節腔內注射磷酸鹽緩沖液(PBS)溶液，劑量用法同治療組]比較，關節炎指數評分降低(P<0.01)，踝關節腫脹下降(P<0.05)，滑膜厚度變薄(P<0.05)；治療組踝關節X線顯示關節破壞減少，病理改變亦減輕。結論提示，關節腔內注射As2O3可以緩解關節腫脹，抑制滑膜炎。李鴻江等[37]研究表明，治療前對照組(CIA大鼠模型，踝關節腔內注射磷酸鹽緩沖液0.1 mL)、治療組(CIA大鼠模型，踝關節腔內注射10% As2O3溶液0.1 mL)相對于造模前體質量升高(P<0.05)，對照組、治療組之間體質量差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后比較，正常對照組(常規飼養)、對照組體質量差異無統計學意義(P>0.05)，治療組體質量降低(P<0.05)；治療后，3組之間體質量差異有統計學意義(P<0.05)。正常對照組大鼠X線片無異常，對照組大鼠踝關節處存在較為明顯的軟組織腫脹影及膨脹性破壞；治療組軟組織腫脹較輕。治療前，與正常對照組比較，對照組、治療組X線評分更高(P<0.05)，對照組、治療組之間X線評分差異無統計學意義(P>0.05)；組內治療前后比較，正常對照組、對照組X線評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療組X線評分降低(P<0.05)；治療后，3組之間X線評分差異有統計學意義(P<0.05)。結論提示，關節腔注射As2O3治療關節炎，可降低RA動物體質量的增加值，改善X線評分，效果明顯。

3 毒性方面

一般認為，超標的As2O3有致癌、致畸、致突變三致作用，治療量的As2O3有治療作用。有人在研究As2O3誘導RA滑膜B型細胞影響時發現，其有潛在的致癌作用。如趙欣欣等研究表明，濃度為2 μmol·L-1和5 μmol·L-1的As2O3作用于RA滑膜B型細胞24 h，均可使死亡細胞百分率增加，2 μmol·L-1的As2O3致細胞死亡率高于5 μmol·L-1As2O3致細胞死亡率，而48 h死亡細胞百分率較24 h減少，5 μmol·L-1的As2O3作用于細胞48 h，促進RA滑膜B型細胞增殖，并使c-myc蛋白水平增高。結論認為，As2O3依據作用時間和濃度的不同，既可誘導RA滑膜B型細胞死亡，又可促進RA滑膜B型細胞增殖，并上調c-myc基因表達[38]。實驗第一次證明砷劑可促進人體細胞c-myc基因表達，而c-myc基因表達與細胞轉化密切相關。這進一步提示我們，盡管還沒有人體應用砷劑致癌的病例報道，對人體應用砷劑的研究要慎重，尤其是在劑量和療程方面。

4 展望

現代醫學認為砷是人體中必需的超微量元素之一，有其難以替代的作用，但砷制劑是劇毒類藥物。As2O3在低劑量時具有誘導分化作用，在高劑量時則對細胞具有原漿毒作用，其時間累積與劑量大小都至關重要。因此，As2O3作為一個新的誘導分化劑，在治療RA過程中，如何在保證療效的前提下，減少其毒副作用是需要首先考慮的問題。劑量大小、細胞周期特異性、用藥方式的選擇以及體內蓄積產生的毒副作用等很多方面，還有待于進一步探索和研究。

[1] 陸再英，鐘南山.普通高等教育“十一五”國家級規劃教材·內科學：第7版[M].北京：人民衛生出版社，2008.

[2] 曾慶馀.類風濕關節炎治療的新理念[J].新醫學，2006，37(1)：5-7.

[3] 華海清，王錦鴻，秦叔逵.砒霜古今應用探討[J].中國中藥雜志，2003，28(2)：186-189.

[4] 張鵬，王樹葉，胡龍虎，等.三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細胞白血病[J].中華血液學雜志，1996，17(2)：58-60.

[5] 劉紅，高錦團.關節腔內注射三氧化二砷治療膠原誘導的鼠關節炎的實驗研究[D].福州：福建醫科大學，2011.

[6] 劉紅，高錦團，李拾林.關節腔內注射三氧化二砷治療膠原誘導的大鼠關節炎的初步觀察[J].福建醫科大學學報，2011，45(2)：93-96.

[7] 吳建新.細胞因子與類風濕關節炎[M].//蔣明，DAVID YU，林孝義，等.中華風濕病學.北京：華夏出版社，2004，8：198-199.

[8] Strand V，Kavanaugh A F.The role of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology，2004，43(Sup 3)：Ⅲ10-Ⅲ16.

[9] 張志毅，劉殿新，王輝，等.三氧化二砷對膠原誘導的關節炎大鼠凋亡及腫瘤壞死因子-α白細胞介素-1的作用[J].中華風濕病學雜志，2005，11(9)：650-652.

[10] 梅軼芳，張志毅，趙彥萍，等.三氧化二砷對類風濕關節炎滑膜細胞腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-1的作用[C].//栗占國.第十二屆全國風濕病學學術會議論文集.北京：中華醫學會，中華風濕病學雜志社，2007，137.

[11] 高冠民，蔣莉，劉升云，等.三氧化二砷對類風濕關節炎滑膜細胞增殖及分泌作用的影響[J].山東醫藥，2008，48(19)：19-21.

[12] Zwerina J，Hayer S，Tohidast-Akrad M，et al.Single and combined inhibition of tumor necrosis factor，interleukin-1，and RANKL pathways in tumor necrosis factor-induced arthritis：effects on synovial inflammation，bone erosion，and cartilage destruction[J].Arthritis Rheum，2004，50(1)：277-290.

[13] 胡賓，沈敬華.三氧化二砷對兔卵蛋白誘導性關節炎的治療作用的實驗研究[J].安徽醫藥，2013，17(5)：735.

[14] 郭惠芳，左連富.HMGB1在類風濕關節炎中的致病機制及三氧化二砷干預作用的研究[D].石家莊：河北醫科大學，2008.

[15] 張明峰，周守勤，劉淑霞，等.三氧化二砷對膠原誘導的關節炎大鼠STAT/SOCS信號轉導通路的影響[J].中國免疫學雜志，2011，27(10)：928.

[16] 魯靜，夏麗萍，沈暉，等.巨噬細胞炎性蛋白-1α在RA和OA患者滑液的水平及意義[J].中國現代醫學雜志，2005，15(19)：2926-2932.

[17] 李龍，曾家順，陳應強.活化蛋白-1和巨噬細胞炎性蛋白-1α在實驗性關節炎大鼠發病中的分子機制及亞砷酸的影響[J].中華風濕病學雜志，2005，9(11)：653-655.

[18] 劉繼紅，李衛東，林志彬.類風濕關節炎細胞凋亡的研究現狀[J].中國臨床藥理學與治療學，2003，8(2)：232-236.

[19] 姜玲娣.類風濕關節炎[M].//陳灝珠，林果為.實用內科學.北京：人民衛生出版社，2009，9：2079.

[20] Perlman H，Georganas C，Pagliari L J，et a1.Bcl-2 expression in synovial fibroblasts is essential for maintaining mitochondrial homeostasis and cell viability[J].J Immunol，2000，164：5227-5235．

[21] 韓鋒，齊文成，劉偉麗，等.三氧化二砷誘導類風濕性關節炎滑膜細胞凋亡機制的體外研究[J].天津醫藥，2009，37(11)：934.

[22] Kurki S，Latonen L，Laiho M.Cellular stress and DNA damage invoke lemporally distinctMdm2，p53 and PML com Plexes and dmage-specific nuclear reloca lization[J].J Cell Sci，2003，116(19)：3917.

[23] Zhang H，Gao G，Clayburne G，et al.Elimination of rheumatoid synovium in situ using a Fas ligand，gene scalpel[J].Arthritis Res Ther，2005，7(6)：R1235-R1243.

[24] Siegel R M.Caspases at the crossroads of immune-cell life and death[J].Nat Rev Immunol，2006，6(4)：308-317.

[25] 韓鋒，齊文成，任潔，等.三氧化二砷對類風濕關節炎滑膜細胞凋亡的影響——附18例報告[J].新醫學，2009，40(2)80-82，113.

[26] Bugger H，Chemnitius J M，Doenst T.Differential changes in respiratory capacity and ischemia tolerance of isolated mitochondria from atrophied and hypertrophied hearts[J].Metabolism，2006，55(8)：1097-1106.

[27] 王穎超，曹勵之，張朝霞，等.三氧化二砷誘導K562細胞凋亡機制的研究[J].腫瘤防治雜志，2005，14(12)：1069.

[28] 張思爭，張劍，蔣明.類風濕性關節炎的病因與發病機制[M].//蔣明，DAVID YU，林孝義，等.中華風濕病學.北京：華夏出版社，2004，8：711.

[29] 王剛.NF-κB與類風濕性關節炎[J].國外醫學免疫學分冊，2005，28(2)：115-119.

[30] 崔寧，楊娉婷，趙麗娟，等.三氧化二砷在類風濕關節炎治療中作用機制的探討[J].中華風濕病學雜志，2006，10(7)：393-397.

[31] 梅軼芳，張志毅，金紅，等.三氧化二砷誘導類風濕關節炎滑膜細胞凋亡的作用及機制[J].中華風濕病學雜志，2006，10(10)：582-585.

[32] Nakazawa M，Nakajima T，Nishioka K.Possible pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Nippon Rinsho，2001，59(1)：147-151.

[33] Chen G，Goeddel D V.TNF-R1 signaling a beautiful pathway[J].Science，2002，296(31)：1634-1635.

[34] 李龍，周忠啟，曾家順.亞砷酸對大鼠類風濕關節炎模型作用機制的探討[J].中國醫院藥學雜志，2007，27(2)：593-595.

[35] 李龍，周忠啟，曾家順.RANKL在佐劑性關節炎大鼠滑膜中的表達及亞砷酸對其影響[J].中國骨傷，2007，20(5)：292-294.

[36] 周忠啟.亞砷酸對佐劑性關節炎大鼠治療作用的實驗研究[J].醫學理論與實踐，2008，21(4)：377-379.

[37] 李鴻江，董玉意，李拾林，等.關節腔內注射三氧化二砷對膠原誘導性關節炎大鼠體重及X線評分的影響[J].中國老年學雜志，2014，34(3)：706.

[38] 趙欣欣，趙麗娟.三氧化二砷對類風濕關節炎滑膜細胞的影響[J].安徽醫學，2006，27(4)：267-269.

ResearchProgressofArsenicTrioxideUsedforTreatmentofRheurnatoidArthritis

SUNShouhua*

(DepartmentoftraditionalChinesemedicine，QingyangPeople’sHospitalofGansuProvince，Qingyang，745000，China)

Having studied the relevant literatures on arsenic trioxide (As2O3) used fro the treatment of rheumatoid arthritis (RA) in the past 10 years, the paper summarized the effects of As2O3in terms of inhibiting synovitis, inducing the apoptosis of synovial cell of RA and reducing the joint damage caused by RA. On this basis the author has proposed that in the study of using As2O3for the treatment RA, questions such as the size of the dose, ways of using medication and the side effects caused by the accumulation of As2O3should be further explored.

Rheurnatoid arthritis；arsenic trioxide；cytokine；apoptosis

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.3.024

2015-07-15)

*

孫守華，男，副主任醫師，研究方向：中醫藥治療內科雜?。?E-mail：zysunsh@sina.com