14例特發性甲狀旁腺功能低下患兒的長期隨訪

李 丹，楊 琳，黃紹平，楊長虹，宋婷婷，王雪瑩

(西安交通大學醫學院第二附屬醫院兒內科，陜西 西安 710004)

14例特發性甲狀旁腺功能低下患兒的長期隨訪

李 丹，楊 琳，黃紹平，楊長虹，宋婷婷，王雪瑩

(西安交通大學醫學院第二附屬醫院兒內科，陜西 西安 710004)

目的 探討特發性甲狀旁腺功能低下(IHP)的臨床特征及預后。方法 對14例兒童起病的IHP的臨床、生化、放射學檢查特征及超過3年的隨訪進行了回顧性的分析。結果 其中男性8例，女性6例，年齡14.6±6.2歲，發病到確診時間為3.4±3.2年，隨訪時間6.4±2.9年；臨床表現最常見為手足抽搐，其次為癲癇發作，病程約3～14年，平均7.9年；顱內鈣化灶最常位于基底節。治療前血清總鈣1.3±0.23mmol/L、血無機磷濃度2.73±0.67mmol/L、甲狀旁腺素濃度7.45±1.16pg/mL。經過骨化三醇和鈣劑治療后監測到血清總鈣明顯上升到1.89±0.23mmol/L(與治療前相比有統計學差異，F=24.75，P<0.05)，血無機磷降至1.92±0.40mmol/L(與治療前相比有統計學差異，F=12.39，P<0.05)。40%的合并癲癇患者使用丙戊酸作為抗癲癇藥物。結論 IHP在兒科較為少見，完整的病史資料、查體及血清總鈣、血無機磷及甲狀旁腺素濃度有確診價值，其頭顱CT具有特征性表現，治療推薦使用骨化三醇及鈣劑，合并癲癇時，應注意避免選擇影響鈣磷代謝的抗癲癇藥物。

特發性甲狀旁腺功能低下；癲癇；頭顱CT；抗癲癇藥物

甲狀旁腺功能低下是臨床上少見的鈣磷代謝疾病，主要特征為甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)濃度下降或活力下降導致的低血鈣和高血磷，甲狀旁腺功能低下的病因包括甲狀腺或甲狀旁腺手術后、自身免疫性疾病、散發的特發性甲狀旁腺功能減退以及假性甲狀旁腺功能低下。除了假性甲狀旁腺功能低下的PTH水平升高外，其余病因導致的甲狀旁腺功能低下甲旁素均降低[1]。特發性甲狀旁腺功能低下(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)的臨床表現主要包括驚厥、手足搐搦、手足麻木感、神經認知改變等等。典型的影像學改變為基底節鈣化灶。本文回顧性分析了2004年1月到2015年1月在西安交通大學醫學院第二附屬醫院兒內科就診的14例IHP患者的臨床資料，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，得到了醫院倫理委員會認可，IHP的診斷是建立在完整病史、體格檢查及低鈣血癥、高無機磷血癥及低PTH水平的基礎上，所有患者的血清鎂的濃度正常，詳細記錄所有患兒的性別、年齡等一般情況以及臨床癥狀，低鈣癥狀持續時間，血清總鈣，無機磷濃度，1，25(OH)D2濃度以及顱內鈣化灶分布的情況等數據。甲狀腺或頸部其他手術后、近期接受放療患兒、存在原位癌的患兒均排除在外。

1.2 治療和隨訪

急性期均給予10%葡萄糖酸鈣1～2mL/kg稀釋后緩慢靜脈推注,必要時重復。好轉后給予口服骨化三醇和鈣劑，根據監測的血清總鈣和血清無機磷的濃度適當調整鈣劑和骨化三醇的劑量，每天服用1～2mg元素鈣以及0.2～2μg的骨化三醇，并避免高磷飲食。每3個月監測一次血清總鈣、血無機磷以及PTH。除此外合并繼發性癲癇的患者給予口服抗癲癇藥物。

1.3 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件作為統計學分析工具，數據采用均數±標準差的方式表達，治療前的數據和治療后的數據比較采用單因素方差分析，P<0.05被認為具有統計學意義，P值采用雙尾概率。

2 結果

2.1 一般情況

2004年1月到2014年1月在西安交通大學醫學院第二附屬醫院兒內科門診診斷為IHP患者14例，患兒隨訪時間3～11年，男性8例，女性6例，年齡5.9～23.0歲，發病到確診時間為1～10年。顱內鈣化出現的平均年齡為11.2歲，最小年齡為5歲。臨床表現主要有手足抽搐12例(85.7%)，癲癇發作10例(71.4%)，手足麻木感6例(42.9%)，神經認知障礙2例(14.3%)，言語不清1例(7.1%)；病程約3～14年，平均7.9年；所有患者均無特殊病史、手術史、放射線照射史及IHP家族史。

2.2 輔助檢查

所有患者均有低血鈣(1.3±0.23)mmol/L、高血磷(2.73±0.67)mmol/L、低甲狀旁腺素(7.45±1.16)pg/mL。血鎂正常，24小時尿銅正常，有11例患兒腦電圖有癲癇樣放電，有4例患兒合并有維生素D缺乏，有1例患兒合并有亞臨床甲狀腺功能低下，14例患者均接受顱腦CT平掃，均發現顱內有鈣化灶。表1為IHP患者顱內鈣化灶的部位分布。圖1為其中1例患兒顱腦CT掃描顯示基底節及大腦灰白質交界處廣泛鈣化灶。監測患兒肝腎功均正常，未發現腎功能不全或衰竭病例。

2.3 治療前后生化值變化及抗癲癇藥物使用情況

10例(71.4%)合并癲癇的患者給予口服抗癲癇藥物。其中2例(20.0%)患者丙戊酸和左乙拉西坦兩種抗癲癇藥物聯合應用，其余8例(80.0%)單藥治療，其中使用左乙拉西坦者3例(30.0%)，拉莫三嗪者2例(20.0%)，丙戊酸者2例(20.0%)，卡馬西平1例(10.0%)。有2例(20.0%)患者由于未按醫囑按時按量服藥導致血鈣監測過程中波動，導致癲癇復發。80.0%的合并癲癇的患者近3年癲癇無復發。表2為治療前及治療1年、3年監測的血清無機磷、血清總鈣、血堿性磷酸酶以及甲狀旁腺素濃度，并把兩個時間點各個參數數值與治療前進行了統計學分析，結果見表2。

表1 IHP患者顱內鈣化灶分布的比較[n(%)]

Table 1 Comparison of radiological findings of intracranial calcification foci among patients with IHP[n(%)]

圖1 顱腦CT掃描顯示基底節及大腦灰白質交界處廣泛鈣化灶

Fig.1 Non-contrast CT scanning showed extensive calcification at basal ganglia and gray white matter junction area

3 討論

3.1 甲狀旁腺激素的生理作用

甲狀旁腺分泌的PTH在維持人體鈣磷代謝平衡中有非常重要的作用。PTH的合成和其他的蛋白質類激素相似，PTH前體是在粗面內質網由115個氨基酸合成，然后25個氨基酸從前體中剝離出去，再由高爾基體移除6個氨基酸，這樣只剩下84個氨基酸。PTH通過胞吐作用分泌到細胞外，快速的在肝臟和腎臟代謝，它在血中的半衰期約5～10分鐘。PTH的作用主要是增加細胞外液鈣濃度及降低磷濃度。PTH直接作用于鈣和腎臟調節鈣磷代謝。PTH也參與到維生素D在腎臟水平的合成，通過調節維生素D水平來調節鈣在腸道的吸收。PTH主要由血清游離鈣的濃度來控制。鎂的生理作用和鈣相似，但作用小的多[4]。IHP的病因可能為編碼PTH基因、GCMB基因(glial cells missing homolog B，GCMB)以及CaSR基因發生突變。其中GCMB基因調節甲狀旁腺腺體的發育[5]，但是大多數的IHP病例的基因突變位點仍未知。

3.2 特發性甲狀旁腺功能低下的臨床表現及可能的機制

當甲狀旁腺發生疾病時，都常有鈣磷代謝障礙方面的臨床表現。本研究中發現，甲狀旁腺功能低下最常見的臨床癥狀為神經系統癥狀，如驚厥發作、手足抽搦、手足麻木、言語不清、認知障礙等表現。且與文獻報道的發生率相似。手足抽搦的可能機制和低鈣導致神經元興奮性增加，從而引起肌肉收縮。IPH發生癲癇的原因仍不明確，可能和低鈣以及發生在顱內血管內或血管周圍的鈣化灶有關，但與基底節的鈣化灶關系不大[3]。PTH通過腦內的PTH2受體發揮作用，內源性大腦特異性下丘腦神經肽是PTH的天然配體。IPH中因甲狀旁腺素絕對數量不足或活力不足導致PTH2受體活力下降是引起患兒神經心理異常的可能機制[6]。

3.3 甲狀旁腺功能低下患兒的顱腦CT表現特點

IHP患兒顱內鈣化灶主要對稱性分布于基底節、灰白質交界處、丘腦、小腦等部位，鈣化灶不出現在內囊及大腦皮層[7]。本文研究發現85.7%患者鈣化灶出現在基底節，而蒼白球是基底節中最容易出現鈣化灶的部位。這與Bhadada等[2]和Goswami 等[3]的結果相似，國內楊宇凌等[8]對21例特發性甲狀旁腺功能低下患兒行頭顱MR檢查也發現異常信號出現的部位也主要位于基底節、丘腦、小腦等部位。Tirumani等[9]報道1例IPH合并癲癇病例，其頭顱CT的鈣化灶主要位于蒼白球和灰白質交界處，也具有內囊空白征，與本研究所總結的特點相符。蒼白球是一個高興奮的神經元組織，在蒼白球容易發生鈣化的具體原因尚不清楚，在Bernal等(2000年)和Brines等(1999年)實驗性研究中發現，這個部位表達谷氨酸(NMDA)相關代謝型谷氨酸受體1(mGluR1)，它從細胞內的小囊釋放鈣，NMDA受體激動劑海人酸興奮神經元，可以使得鈣磷在基底節沉積，這一現象能夠被甲狀旁腺素阻斷[10]。另外，也有文獻說明發生蒼白球容易發生鈣化的原因可能與該部位有很高的血流速度、高的代謝速率，對缺氧耐受性差，高的粘多糖含量，高有機或無機磷含量以及神經元興奮性高以及轉錄因子Runx2的表達[3]等多種因素有關。

3.4 特發性甲狀旁腺功能低下的治療和隨訪

在長期的治療過程中本研究發現經過骨化三醇和鈣劑治療后患兒的血清總鈣、血無機磷及堿性磷酸酶的值較治療前具有明顯的變化，具有統計學意義。甲狀旁腺素在治療前后變化無統計學意義。骨化三醇，即1,25(OH)2D3，為維生素D的活性代謝物，能夠在數天之內提高血清中鈣的濃度[5]。使用維生素D時注意監測它的水平，在給予患者高濃度的維生素D時，應注意有可能發生維生素D的中毒反應。在治療過程中除了監測維生素D外，還應監測血清總鈣、血無機磷的濃度，總鈣值應該保持在接近正常值的低值范圍，避免發生高鈣血癥，因為高劑量的骨化三醇及鈣質補充可能引起鈣磷在軟組織的沉積，如尿鈣增多引起腎臟鈣化，導致腎功能衰竭。減少磷的攝入及使用磷結合劑對于治療是有益處的。避免高鈣血癥，其可能導致腎臟結石及腎臟鈣質沉著，甚至影響腎臟功能，在本研究中每3個月監測1次以上的指標，未發生維生素D中毒事件，也未有高鈣血癥，基本保持血鈣在接近正常的低值，監測患兒腎功均正常。

在本研究中，發現有71.4%的患者有癲癇發作，需要使用抗癲癇藥物。丙戊酸是傳統的廣譜抗癲癇藥物，它具有對鈣磷代謝影響小、費用低等特點，所以有40%的患者選擇丙戊酸單用或合并用藥。丙戊酸還是肝酶抑制劑，可以減緩維生素D的代謝，增加血中維生素D濃度，促進鈣在腸道的吸收及增加破骨作用維持血鈣平衡等作用。對于IPH合并癲癇的患者，應避免選擇具有肝酶誘導作用的抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥。這些藥物可能導致低鈣血癥的進一步惡化以及癲癇發作加重。

綜上所述，IHP對于兒科較為少見，完整的病史資料及血清總鈣、血無機磷及甲狀旁腺素濃度有確診價值，其頭顱CT具有特征性表現，治療主要以骨化三醇及鈣劑為主，合并癲癇時，應注意合理選藥。

[1]Al-Azem H, Khan A A. Hypoparathyroidism[J]. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism,2012,26(4):517-522.

[2]Bhadada S K, Bhansali A, Upreti V,etal. Spectrum of neurological manifestations of idiopathic hypoparathyroidism and pseudo hypoparathyroidism[J]. Neurology India,2011, 59 (4):586-589.

[3]Goswami R, Sharma R, Sreenivas V,etal. Prevalence and progression of basal ganglia calcification and its Pathogenic mechanism in patients with idiopathic hypoparathyroidism[J].Clinical Endocrinology (Oxf),2012, 77 (2):200-206.

[4]Greco D S.Endocrine causes of calcium disorders[J].Topics in Companion Animal Medicine,2012,27(4):150-155.

[5]Bilezikian J P, Khan A, Potts J T Jr,etal. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, targetorgan involvement, treatment, and challenges for future research[J]. Journal of Bone & Mineral Research,2011,26(10):2317-2337.

[6]Eom T H, Kim Y H, Kim J M.Recurrent seizures, mental retardation and extensive brain calcinosis related to delayed diagnosis of hypoparathyroidism in an adolescent boy [J].Journal of Clinical Neuroscience,2015,22(5):894-896.

[7]曹官生,甲狀旁腺功能低下的顱腦CT診斷和鑒別診斷[J]. 基層醫學論壇,2012,16(26):3476-3477.

[8]楊宇凌,李景雷,黃飚,等.特發性甲狀旁腺功能減退癥的顱腦MRI表現[J].中國醫學影像技術,2010,26(1):44-46.

[9]Tirumani H, Saddala P.Hypoparathyroidism presenting with seizures and intracranial calcifications in a child[J].African Journal of Emergency Medicine,2014,4(4):e19-e22.

[10]Monis E L, Mannstadt M. Hypoparathyroidism-disease update and emerging treatments[J].Annales d'Endocrinologie(Paris) ,2015,76(2):84-88.

[專業責任編輯：黃燕萍]

Long-time follow-up results of 14 patients with idiopathic hypoparathyroidism

LI Dan，YANG Lin，HUANG Shao-ping，YANG Chang-hong，SONG Ting-ting，WANG Xue-ying

(DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)

Objective To explore the clinical characteristics and prognosis of idiopathic hypoparathyroidism (IHP). Methods Retrospective analysis was conducted among 14 patients with IHP in the aspects of clinical features, biological and radiological examination results, and over 3 years’ follow-up. Results There were 8 males and 6 females with mean age of 14.6±6.2 years, mean duration from onset to diagnosis of 3.4±3.2 years, and mean follow-up of 6.4±2.9 years. The most common clinical manifestation was carpopedal spasm, followed by seizures with duration of 3-14 years (mean duration of 7.9 years). Intracranial calcification foci were most commonly seen in basal ganglia. Before treatment the levels of serum total calcium, blood inorganic phosphate and parathormone were 1.3±0.23mmol/L, 2.73±0.67mmol/L and 7.45±1.16pg/mL, respectively. After treatment with calcitriol and calcium, the serum total calcium rose to 1.89±0.23 mmol/L and blood inorganic phosphorus level fell to 1.92±0.40 mmol/L (Fvalue was 24.75 and 12.39, respectively, bothP<0.05). Valproic acid was taken as antiepileptic drug in almost 40% of patients. Conclusion IHP is rarely seen in pediatrics, and complete medical history, physical examination and concentrations of serum total calcium, blood inorganic phosphorus and parathormone have definite diagnostic value. Cranial CT has special manifestations. Calcitriol and calcium are recommended for treatment. If combined with epilepsy, patients should pay attention to avoid choosing antiepileptic drugs affecting calcium phosphorus metabolism.

idiopathic hypoparathyroidism (IHP); epilepsy; cranial CT; antiepileptic drugs

2015-04-01

2012年西安交通大學醫學院第二附屬醫院科研基金青年資助項目(YJ(QN)201213)

李 丹(1979-)，女，主治醫師，碩士，主要從事兒科學神經專業臨床和基礎研究。

楊 琳，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.026

R725

A

1673-5293(2015)05-0984-03