曲妥珠單抗治療乳腺癌的研究進展

于曉軍

（吉林省吉林中西醫結合醫院乳甲外科，吉林 吉林 132012）

當前在乳腺癌的發病中，已經被證實存在多種分子水平異常的發病機制，包括人類表皮生長因子受體2（HER-2）、血管內皮生長因子、上皮生長因子受體等，針對這些異常調節的靶向藥物中最早問世的是針對HER-2靶點的曲妥珠單抗。研究表明，約30%的乳腺癌患者存在HER-2基因的異常高表達，這種異常高表達與患者的生存期密切相關[1]。曲妥珠單抗在1998年由FDA批準上市，2002年在我國上市，其對于乳腺癌患者的無病生存期及生存率均有明顯改善。

1 作用機制

HER-2是位于17q21的c-erbB2基因編碼的有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其與人表皮生長因子的結合可以激活一系列的信號通路，促進細胞的增殖并減少細胞凋亡。曲妥珠單抗是一種由重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，可以特異性的與細胞表面的HER-2結合，從而阻止其與人表皮生長因子的結合，高親和力且特異性的阻斷c-erbB2受體，進而抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，發揮抗腫瘤效應。曲妥珠單抗對于乳腺癌的作用機制尚未完全闡明，可能存在的機制有：①抑制erbB2二聚化，從而抑制其下游信號的激活[2]；②減少細胞周期蛋白D1的表達并抑制P27kip1的形成，通過一系列途徑促進細胞凋亡并使細胞周期停滯[3]；③激活抗體依賴的細胞毒性效應，促進腫瘤細胞凋亡[4]；④阻斷PI3K信號通路[5]；⑤抑制腫瘤血管表皮生長因子的生成，抑制血管新生[6]；⑥介導Her-2受體內吞和在溶酶體中的降解，下調Her-2的表達等；⑦抑制mTORC1、mTORC2信號通路，降低癌細胞的增殖能力等。

2 臨床研究

曲妥珠單抗作為HER-2陽性乳腺癌的輔助治療，無論聯合哪種化療方案均能提高患者的生存率。一項研究將3222例HER-2陽性的早期乳腺癌患者隨機分為三組，治療方案分別為阿霉素+環磷酰胺+多西他賽（AC-T）、AC-T+曲妥珠單抗、卡鉑+多西他賽+曲妥珠單抗（T-CH），曲妥珠單抗均應用52周。經過65個月的中位隨訪，三組的5年無病生存期分別為75%（AC-T）、84%（AC-T+曲妥珠單抗）、81%（T-CH），5年總生存率分別為87%、92%、91%。無病生存期和總生存期在含曲妥珠單抗的2種治療方案中無顯著性差異，但均優于AC-T組，提示1年的曲妥珠單抗的加入可以提高患者的無病生存期及總生存率[7]。

對于曲妥珠單抗用藥時限目前還有爭議，HERA試驗統計了3105例HER-2陽性的乳腺癌患者，在化療后隨機加用1年或2年曲妥珠單抗，8年的隨訪提示2年的輔助治療并未顯著提高患者的生存期及生存率，而3～4級的不良反應及左室射血分數下降的發生率高于1年的輔助治療，提示延長曲妥珠單抗的輔助治療時間并不能給患者帶來益處[8]。SOLD試驗正在比較9周的輔助治療及1年的輔助治療之間的療效差異，但目前研究尚未結束。以當前的證據來看，1年的輔助治療仍是最佳方案。

3 耐藥及應對策略

曲妥珠單抗的應用為乳腺癌患者帶來了福音，但其耐藥卻成為了治療中的難題。部分患者在應用曲妥珠單抗的過程中腫瘤持續進展，一部分患者在應用初始腫瘤好轉，但在持續應用后腫瘤再次進展，前者稱為原發耐藥，后者稱為繼發性耐藥。關于其耐藥機制已有較多研究。早期的研究提示其耐藥機制可能有：①HER-2結構重排、PI3K/Akt信號通路過度活化等導致HER-2與曲妥珠單抗的結合降低；②包括曲妥珠單抗Fc區域與免疫細胞表面Fcγ結合不足、腫瘤細胞表達的細胞因子抑制免疫、腫瘤細胞表達某些產物介導淋巴細胞的凋亡等在內的免疫機制；③腫瘤干細胞的缺陷等。原發耐藥與繼發耐藥其機制又各有不同。原發耐藥的腫瘤細胞在暴露于曲妥珠單抗會導致HER受體酪氨酸激酶表達重排，并且可以誘導出新的治療靶點如EGFR[9]。而繼發耐藥的機制除與HER信號通路相關外，還可能與配體介導的HER 受體活化、擴增等相關[10]。對于耐藥的發生要十分謹慎，原發耐藥患者應當考慮更換為不同的抑制劑，包括EGFR/HER-2受體雙重抑制劑如拉帕替尼，或換用EGFR靶點藥物如西妥昔單抗或吉非替尼等。對于繼發耐藥的患者可以考慮曲妥珠單抗聯合其他化療方案，使患者最大限度的從曲妥珠單抗獲益。

4 不良反應與處理

曲妥珠單抗的不良反應主要有發熱、心功能障礙、水腫、腹瀉、關節痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等。發熱的發生率約為40%，一般發生于首次應用，應用解熱鎮痛藥大多能緩解，極少出現嚴重發熱[11]。心臟事件是其中最嚴重的不良反應，主要表現為喘促、肺水腫、心臟擴大等，尚無證據表明曲妥珠單抗可以直接損傷心臟，其主要原因可能是應用蒽環類藥物[12]，HERA研究顯示其發生率與應用時間相關，2年輔助治療及1年輔助治療與對照組相比，其心臟事件發生率明顯增高[13]。因此在曲妥珠單抗聯用時一定要嚴密觀察心功能，避免與蒽環類藥物聯合應用是降低其發生的主要手段，一旦出現心功能衰竭，要積極應對，通過積極治療，大多數患者心功能都能得到恢復。其他不良反應如水腫、腹瀉等發生率低，癥狀輕微，通過對癥支持治療均能迅速緩解。

5 結 語

作為乳腺癌治療領域中的首個上市的靶向治療藥物，曲妥珠單抗的應用具有劃時代的意義。曲妥珠單抗在聯合方案、治療時機及適用人群的選擇等方面尚有爭議，相信隨著研究的深入，這些問題都將會解決。隨著各種疾病發病機制的逐步闡明，靶向藥物已成為新藥研發的重要方向。在臨床上，相信會有更多的靶向治療藥物出現在我們的視線中，且并不局限于腫瘤的治療。

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