膀胱過度活動癥的發病機制相關研究進展

殷　爍　程　陽（綜述）　劉孝東*（審校）

（昆明醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱過度活動癥的發病機制相關研究進展

殷爍程陽（綜述）劉孝東*（審校）

（昆明醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱過度活動癥是泌尿外科常見的疾病，近年來，隨著醫學技術的不斷發展，對于膀胱過度活動癥，特別是其發病機制的研究也在逐步深入，主要包括肌源性學說、尿路上皮異常、酸敏感離子通道等。現從上述各方面對年來國內外關于膀胱過度活動癥發病機制的最新研究做一個簡要綜述，總結如下。

膀胱過度活動；ICC；尿路上皮；ASIC

膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）是泌尿外科常見疾病，是一種以尿急為癥狀的癥候群，發病率較高，治療也較為困難。正因為如此，近年來國內外越來越多的學者從不同的角度對OAB的發病機制展開研究，并提出一些新觀點，以期在OAB的診斷及治療方面打開新的思路。

1　肌源性學說

宋波等［1］發現在離體狀態、應用多種神經遞質拮抗劑甚至完全剝離神經組織的情況下，單一的膀胱肌條依然可以出現自發興奮性的收縮，這說明逼尿肌興奮性改變除受神經因素作用外，尚有自身肌源性異常因素參與，即膀胱收縮乃至排尿活動的發生并不完全依賴于神經組織。

卡哈爾間質細胞的研究更加驗證了這一觀點。這種間質細胞最早是由西班牙神經解剖學家Cajar于1893年在胃腸道內發現，命名為Cajar間質細胞（interstitial cells of cajar，ICC）。1996年，Smet等［2］在豚鼠和人逼尿肌上也發現了類似的間質細胞，被稱為膀胱Cajar樣間質細胞。

眾多學者的研究提示Cajar細胞上含有一系列與興奮相關的通道，如L型鈣通道、BK通道、電壓依賴K+通道、KCNQ通道等［3］。隨即又發現了T型鈣通道和HCN通道［4-5］。這些研究證實膀胱內Cajar間質細胞具有起搏樣功能。如同胃腸道中的ICC調節胃腸道平滑肌節律性收縮，膀胱中ICC細胞可能也是膀胱興奮的起源和調控樞紐。

2　尿路上皮

膀胱黏膜上皮是膀胱內重要的屏障，主要包括通透屏障和非通透屏障。正常的膀胱黏膜上皮維持膀胱內組織滲透壓，同時防止尿液中代謝的毒性物質和高滲性尿液滲入組織間隙。

膀胱黏膜上皮的自主神經有兩種傳人神經纖維：一種是沿盆神經傳人的快傳導纖維，屬于有髓鞘副交感神經，對于平滑肌靜息電位以及牽張刺激敏感。另一種是沿盆神經或腹下神經傳人的慢傳導纖維，屬于無髓鞘自主神經，對于細胞外液K+濃度變化敏感。在正常情況下，細胞外液中K+濃度的上升會直接刺激慢傳導纖維，從而產生急迫排尿感；而當膀胱黏膜上皮的通透性增高時，K+上升會直接刺激快傳導纖維，引起逼尿肌靜息電位的變化，從而使逼尿肌產生不穩定收縮［6］。因此當膀胱黏膜上皮細胞功能紊亂或者黏膜上皮遭到破壞時［7-8］，尿液中的K+可能對膀胱逼尿肌的刺激更加明顯，從而產生急迫尿意或逼尿肌不穩定收縮，造成膀胱過度活動。

3　酸敏感離子通道

酸敏感離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是一類由胞外液體酸化所激活的陽離子通道［9］，酸化激活后產生不同的電流并影響相關靶器官。到目前為止，已經發現 ASICs 家族的6個亞基ASIC1a、ASIC1b、ASIC2b、ASIC3、ASIC4。這6個亞基可以按照不同的模式，組成同聚體或異聚體酸敏感離子通道［10-11］。已初步探明ASICs在人體內廣泛分布，在觸覺、痛覺、酸味覺、學習記憶以及部分病理反應中具有重要作用［12］。

人體及大鼠膀胱內存在大量酸敏感離子通道。主要存在于膀胱黏膜上皮細胞，其中大部分主要為3型酸敏感離子通道（ASIC3）。當細胞外液pH降低時被激活產生瞬時電流，pH值越低，電流強度越大。ASIC3在胞外pH=6.0時出現瞬時電流峰值，pH=3.5時出現大量瞬時電流，又稱為穩態電流［9，12］。H離子是目前ASIC已探明的唯一的激動劑，膀胱內正常酸度的尿液可以刺激ASIC產生電流，但并不會進一步刺逼尿肌。Sánchez-Freire V［9］等人在研究膀胱內ASIC時發現，在環磷酰胺（CYP）誘導的OAB大鼠模型中，膀胱內ASIC3含量明顯升高，提示ASIC3可能與OAB的發病有一定的聯系。由于膀胱炎癥或其他原因導致膀胱內ASIC3表達升高，過度表達的ASIC3在尿液的刺激下產生更多的電流，從而可能刺激膀胱逼尿肌產生不穩定收縮甚至尿頻尿急等OAB癥狀。然而目前尚沒有進一步的驗證。

神經生長因子是神經營養因子中最早被發現，目前研究最為透徹的，具有神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子，它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。

膀胱全層具有豐富神經生長因子存在，這些神經因子維持膀胱內神經生長發育和神經功能，同時抑制神經細胞的凋亡。劉孝東等［13］構建脊髓損傷伴逼尿肌反射亢進（DH）的大鼠模型，實驗發現：NGF在兩組大鼠膀胱的上皮和逼尿肌上均有表達；且脊髓損傷伴逼尿肌反射亢進的大鼠膀胱內NGF表達量相比較正常大鼠有顯著升高。這表明，脊柱高位損傷的大鼠膀胱上皮及逼尿肌分泌NGF增多，繼而可能誘發逼尿肌反射亢進。由此考慮NGF可能與膀胱不穩定收縮或過度活動有一定關系［14］。Lamb K等研究也表明：增加膀胱內NGF的表達可以誘發膀胱過度活動［15］。據此Jacobs BL等提出尿中NGF的含量與膀胱過度活動的診斷治療均有密切的關系［16］。神經生長因子NGF可能作為OAB診斷治療的一個潛在的生物學標志物。

4　展 望

膀胱過度活動癥（OAB）一直是泌尿外科常見而又難以根治的疾病。過去對于OAB的研究一直停留在對癥治療階段。近年來，隨著OAB的研究越來越深入。目前國內外眾多學者已經探明ICC細胞、尿路上皮、酸敏感離子通道以及神經生長因子均與OAB的發病有一定的關系。這些針對OAB發病機制的研究為OAB的藥物研究，治療方法打開了新的思路，使得OAB的治療并不僅僅停留在對癥治療階段，為OAB的根治提供了可能性，具有重要的意義。

［1］ 封建立，方強，丁礪蠡，等.ICCs細胞在正常大鼠膀胱中的分布及對逼尿肌收縮的影響［J］.第三軍醫大學學報，2008，30（7）：558-560.

［2］ Smet PJ，Jonavicius J，Marshall VR，et al.Distribution of nitric oxide synthase-immunoreactive nerves and identification of the cellular targets of nitric oxide in guinea-pig and human urinary bladder by cGMP immunohistochemistry［J］.Neuroscience，1996，71（2）：337-348.

［3］ Anderson UA，Carson C，McCloskey KD.KCNQ currents and their contribution to resting membrane potential and the excitability of interstitial cells of Cajal from the guinea pig bladder［J］.J Urol，2009，182（1）：330-336.

［4］ He P，Deng J，Zhong X，et al.Identification of a hyerpolarizationactivated cyclic nucleotide-gated channel and its subtypes is the urinary bladder of the rat［J］.Urology，2012，79（6）：1411.e7-e13.

［5］ Deng J，He P，Zhong X，et al.Identification of T-type calcium channels in the interstitial cells of Cajal in rat bladder［J］. Urology，2012，80（6）：1389.

［6］ Parsons CL.The role of the urinary epithelium in the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/urethritis［J］.Urology，2007，69（4）：S9-S16.

［7］ Vizzard MA.Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction［J］.Exp Neurol，2000，161（1）：273-284.

［8］ Johnson JR，Russo TA，Brown JJ，et al.papG alleles of Escherichia coli strains causing first-episode or recurrent acute cystitis in adult women［J］.J Infect Dis，1998，177（1）：97-101.

［9］ Sánchez-Freire V，Blanchard MG，Burkhard FC，et al.Acid-sensing channels in human bladder：expression， function and alterations during bladder pain syndrome［J］.J Urol，2011，186（4）：1509-1516.

［10］ Jing L，Chu XP，Jiang YQ，et al.N-glycosylation of acid-sensing ion channel 1a regulates its trafficking and acidosis-induced spine remodeling［J］. J Neuros，2012，32（12）：4080-4091.

［11］ Babinski K，Catarsi S，Biagini G，et al.Mammalian ASIC2a and ASIC3 subunits co-assemble into heteromeric proton-gated channels sensitive to Gd3+［J］.J Biol Chem，2000，275（37）：28519-28525.

［12］ 鄭云潔，唐明，劉長金，等.COS-7細胞上轉染的人類三型酸敏感離子通道的生理學和藥理學特性［J］.華中科技大學學報（醫學版），2006，35（4）：421-425.

［13］ 劉孝東，何育霖，申吉泓，等.神經生長因子在脊髓高位損傷大鼠膀胱中表達量的變化與意義.昆明醫學院學報，2009，10（30）：37-41.

［14］ 梅紅兵，張瑜，張新濤，等.生長相關蛋白一43磷酸化及神經生長因子在膀胱過度活動癥發病機制中的作用.中國現代醫學雜志，2010，15（20）：2291-2294.

［15］ Lamb K，Gebhart GF，Bielefeldt K.Increased nervegrowthfa ctorexpression triggersbladder overaetivity［J］.J Pain，2004，5（3）：150-156.

［16］ Jacobs BL，Smaldone MC，Tyagi V，et a1.Increased nerve growth factor in neurogenic overactive bladder and interstitial cystitis patients［J］.CanJ Urol，2010，17（1）：4989-4994.

R691

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