1型糖尿病的免疫干預藥物及方法研究進展

邵 瑩

（洛陽市交通醫院，河南 洛陽 471002）

1型糖尿病的發病機制是由T淋巴細胞介導的，在遺傳因素為主的多種外界因素如環境因素（微生物、化學物質、食物）作用下，誘發的主要以胰島炎癥病變為主要病例特性的胰島B細胞自身免疫性炎性反應，胰島B細胞在損傷后就失去了合成已經分泌胰島素的性能，從而導致了糖代謝發生紊亂[1]。近年來，人們通過不斷嘗試對1型糖尿病早期的患者予以免疫干預療法，從而使得胰島的自身免疫炎性反應過程受到阻礙，從而最終達到預防以及減輕l型糖尿病的目標，這也是當今對糖尿病藥物研究的一大熱門話題。

1 免疫調節劑

由于1型糖尿病的發病機制中細胞因子介導的自身免疫反應起著十分主要的作用，這也使得機體的免疫平衡發生了變化。細胞亞群占優勢有關，那么我們可以使用一些免疫調節劑使得Th2細胞數量上升或者恢復平衡狀態就可以使得自身免疫反應水平減弱或消失，對l型糖尿病起到預防的作用[2]。在臨床上我們可以更加免疫抑制劑不同的作用機制，將其主要分為3類：①通過促進T細胞分化，使免疫反應主要以Th2為主，包括CD4+T以及CD25

+T調節性的T細胞、胰島素類似生長因子-1、磷酸二酯酶抑制劑等；②主要針對T細胞的抑制以及對其介導的抗原識別及免疫失衡起到拮抗作用藥物，包括抗CD3，CD4抗體等T細胞為主的單克隆抗體以及部分趨化因子抑制劑等；③主要針對胰島細胞的抑制，包括尼克酰胺、低劑量的γ射線等。

2 免疫抑制劑

過往通過大量的研究已經證實通過對T細胞以及巨噬細胞及抗原呈遞細胞（APC）的抑制可以對l型糖尿病起到預防的作用[3]。PITT0CK等通過使用抗谷氨酸脫羧酶（GAD）注射于NOD鼠體內，從而對T細胞對GAD產生干擾，預防了糖尿病的發病。但是這種特異性抑制并不會對機體的整個免疫系統產生影響。另外我們可以依據TCR與其同源肽-MHC可以高度特異結合的特性，可以研究出一種可溶性肽-MHC復合物，這種復合物可以對抗原特異性的T細胞產生識別作用并且可以與其發生反應。有些實驗研究結果表明[4]這種復合物的免疫調節作用可以治療多種自身免疫病。一般來說，可溶性的肽-MHC聚合物用于治療疾病的機制相當于抗TCR-CD3單抗，即使沒有協同刺激信號，TCR也可以產生免疫無反應信號。但是，與后者不同的是，抗TCR單抗可以作用于全身所有介導免疫反應的T細胞，而肽-MHC具有特異性，它只和自身反應性T細胞結合，發生特異性反應，且其單抗肽鏈的半衰期比較短，這也使得其自身的效應受到了限制，然而MHC-肽聚合物有很大的相對分子質量，體內半衰期比較長，使得其作用效應更好。這種特異性免疫治療也是目前l型糖尿病的免疫治療研究的新方向。

3 誘導免疫耐受反應

通過對自身抗原全蛋白及其誘導的免疫反應使得Th1向Th2轉換，從而對l型糖尿病的發病產生了預防作用。

3.1 胰島細胞：胰島細胞中含有全部與1型糖尿病有關的自身抗原。有學者指出[5]，胰島細胞的移植可以對高血糖癥狀起到很好的改善作用，使得1型糖尿病出現的并發癥發生緩解，目前在動物實驗中已經證明了胰島細胞的抑制對1型糖尿病取得良好的療效。

3.2 胰島素：胰島素是體內胰島B細胞分泌的一種小分子蛋白質。分子生物學研究表明，胰島素B鏈及其B9-23肽段經過合適的移植可以對NOD鼠、BB鼠的糖尿病發病起到預防作用，如果僅僅是使用胰島素A鏈及其肽段則不會起到此效果。最新的一項臨床研究表明[6]，使用胰島素泵治療l型糖尿病幼兒，可以起到很好的治療效果，且安全性較高，通過長期追蹤隨訪發現，這種治療有利于患兒的身心健康。

3.3 過繼轉移誘導抗原特異性耐受：CHEN等通過對異種淋巴細胞的輸注而發生過繼轉移誘導抗原特異性耐受[7]，使得1型糖尿病的進展受到阻礙，從而獲得了一種特異性的免疫調節效應，這項研究也為過繼淋巴細胞誘導免疫耐受的研究提供了一個新的方向。

4 基因免疫干預治療

PAUZA等人構建了一種通過轉基因獲得的大鼠模型，這些大鼠的T淋巴細胞可以不斷表達IL-4特異性轉錄因子。轉基因鼠以及糖尿病鼠雜交產生的后代，其糖尿病以及胰島炎癥的發病率大大減少了。過去通過大量的研究也證實，異基因以及同基因的HSCT可以減輕NOD小鼠的胰島炎性病變。EHARA等對NOD小鼠進行了異體基因的骨髓移植，發現這些NOD小鼠的胰島炎癥明顯減輕了，發病率也大大下降了。進一步的研究結果也表明所有異常的T細胞都恢復了正常的功能，且同時對供鼠以及受鼠的主要組織相容性抗原（MHC）決定簇都是耐受的，受鼠移植后均存活3個月以上。所以骨髓移植也為l型糖尿病的治療提供了一個新的思路。

5 中藥免疫干預

近年來，從植物中提取降血糖成分的研究進展得十分迅速?，F在在臨床上發現的血糖成分包括了多糖、糖苷類、生物堿以及黃酮、其苷、萜類等物質。其中多糖類物質有24種結構的總共85種化合物，這也是人類在發現降糖成分中所含量最大的一種。有學者發現，人工蟲草對于活性氧自由基等物質可以起到抑制作用，從而起到了免疫調節作用。因此我們推測早期使用人工蟲草對于1型糖尿病可以起到預防作用，從而對糖尿病的癥狀起到了預防作用，延緩了l型糖尿病的發病。向明等人發現人工蟲草可以明顯對胰島淋巴細胞浸潤起到預防作用，從而抑制了體外T淋巴細胞的增殖以及白細胞介素2的分泌，并能對l型糖尿病的發病起到干預的作用，是一種很好的免疫調節劑。

6 維生素D

近些年來維生素D所具有的抗炎作用已經漸漸應用于T1DM的免疫防治。很多實驗結果也證實了維生素D可以明顯減少T1DM的發病率。但是藥物的效果還與維生素D的劑量有關。來自芬蘭的一項前瞻性研究顯示，對嬰兒期施行2000 IU/d的維生素D補充可以明顯降低T1DM的發病率。Trial.Net建議每日服用2000IU維生素D來對T1DM進行預防，其結果也證實這種干預是可行的。但是這次試驗僅僅是小規模的試點研究，而并沒有明確回答是否該措施具有預防T1DM的作用，進一步的結果還需大樣本研究。

[1]李敏.1型糖尿病(T1D)的細胞免疫學發病機制的研究進展[J].復旦學報(醫學版),2012,39(5)：525-536.

[2]趙琳,蘇本利.1型糖尿病免疫調節治療：愿望與現實[J].醫學與哲學,2009,30(24)：28-31.

[3]何艷,李建薇.1型糖尿病的免疫防治[J].國際內分泌代謝雜志,2012, 32(3)：165-168.

[4]朱大龍,李莉蓉.1型糖尿病的免疫干預及其干細胞治療[J].國際內分泌代謝雜志,2010,30(5)：289-293.

[5]蔡赟,楊濤,陳家偉,等.1型糖尿病與自身免疫性多內分泌腺綜合征[J].中華內分泌代謝雜志,2012,28(8)：688-690.

[6]李麗,孫軍.1型糖尿病基因治療的策略[J].醫學分子生物學雜志,2008,5(2)：181-184,188.

[7]卓蘭云,吳子安,黃憲章,等.1型糖尿病自身免疫抗體診斷效能的Meta分析[J].實用醫學雜志,2013,29(23)：3936-3938.