IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

史 慧劉秀梅薛西鵬

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西太原 030001； 3.山東省壽光晨鳴醫(yī)院骨科，山東壽光 262700

IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

史 慧1劉秀梅2▲薛西鵬3

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西太原 030001； 3.山東省壽光晨鳴醫(yī)院骨科，山東壽光 262700

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 （RA）是一種以滑膜過度增生、血管翳形成，最終導(dǎo)致軟骨、骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病。各種細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞及成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS） 在其炎性發(fā)展及關(guān)節(jié)破壞過程中起著重要角色。研究表明白細(xì)胞介素-27（IL-27）可以調(diào)節(jié)上述免疫細(xì)胞的增殖、分化，提示它可能通過不同的作用機(jī)制參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。本文就IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展作一綜述。

白介素27；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；細(xì)胞因子；免疫細(xì)胞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)的慢性侵蝕性滑膜炎、軟骨及骨破壞為主要表現(xiàn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)除免疫因素外，細(xì)胞因子過度表達(dá)在其發(fā)病過程中也起著非常重要的作用，它可以加重RA患者的關(guān)節(jié)炎癥，進(jìn)而造成骨、軟骨的破壞。IL-27是一種新發(fā)現(xiàn)的抗/親炎因子，對(duì)各種免疫反應(yīng)均具有重要的調(diào)節(jié)作用，可誘導(dǎo)Th1分化以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性，同時(shí)抑制Th17、Th2的分化，在保持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)及免疫病的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。各種T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及滑膜細(xì)胞在RA的炎性骨破壞過程中至關(guān)重要，而IL-27可以通過相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)上訴細(xì)胞的分化、增殖、活化[2]，提示它可能通過不同的作用機(jī)制參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

1　IL-27及受體（IL-27R）

1.1IL-27

IL-27 是Pflanz發(fā)現(xiàn)的隸屬IL-12家族[3]，由p28和EBI3（EB病毒誘導(dǎo)基因3）兩個(gè)亞基組成的異源二聚體。IL-27與IL-12家族的其他成員具有相似的結(jié)構(gòu)組成[4]。EBI3是在EB 病毒轉(zhuǎn)染的B淋巴細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)，其與IL-12p40具有結(jié)構(gòu)同源性，是一種可溶性細(xì)胞因子受體。p28與IL-12p35及IL-6同源性較高，因其基因產(chǎn)物電泳結(jié)果顯示分子量為28000，故名為p28[3]。IL-27兩個(gè)亞基可獨(dú)立存在，但同時(shí)存在時(shí)IL-27才可高水平表達(dá)，EBI3亞基不存在時(shí)，p28只能低水平表達(dá)。最初研究發(fā)現(xiàn)[5]兩個(gè)亞基的表達(dá)僅局限于單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及活化樹突狀細(xì)胞，此后發(fā)現(xiàn)[6]其他類型細(xì)胞如：漿細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層、內(nèi)皮細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等亦可表達(dá)，表明在不同條件下IL-27可發(fā)揮不同免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2IL-27受體（IL-27R）

Ⅰ類細(xì)胞因子受體是由細(xì)胞因子結(jié)合蛋白α亞基和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β亞基組成的異源二聚體。IL-27R是該家族成員之一，其α亞基及β亞基分別為IL-27Rα 和gp130，兩者均屬于免疫球蛋白超家族成員[4]。

IL-27Rα，即WSX-1（又名T cell cytokine recepter，TCCR），決定配體的特異性，是表達(dá)于NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面的Ⅰ類細(xì)胞因子受體，其為一種跨膜蛋白[7]。IL-27Rα表達(dá)較局限于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及肥大細(xì)胞，和表達(dá)較低水平的的巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞[8]。其中主要由初始和記憶B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞（由IL-13、IL-4激活）表達(dá)。初始T細(xì)胞只能低水平表達(dá)IL-27Rα，而活化、記憶T細(xì)胞及NK、NKT細(xì)胞中高水平表達(dá)。此外，在胎兒肺組織和成人的心肺腦等組織也可表達(dá)。配體IL-27與IL-27Rα單獨(dú)結(jié)合時(shí)不能激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。有研究報(bào)道[9]淋巴組織如脾臟、胸腺、淋巴結(jié)中高表達(dá)IL-27Rα鏈的mRNA，表明這種受體在免疫功能方面廣泛發(fā)揮作用。gp130是IL-6家族的細(xì)胞因子共有的一個(gè)受體亞基[8]，被許多細(xì)胞因子共用從而介導(dǎo)多個(gè)IL-12家族細(xì)胞因子的信號(hào)傳遞。比如IL-6、IL-11、心肌營養(yǎng)素樣因子、心肌營養(yǎng)素1、抑瘤素M、白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)生長因子等[10]，其表達(dá)可隨著細(xì)胞活化狀態(tài)的不同而發(fā)生改變。

1.3IL-27的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-27的兩個(gè)亞基的氨基酸序列高度相似，此外還同時(shí)包含了WSXWS基序特征[9]。兩者含有許多與JAKs相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，IL-27Rα胞質(zhì)區(qū)的Box1基序與JAK1 及JAK2 相關(guān)，能夠協(xié)助信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。gp130與JAK1、JAK2、TYK2有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]gp130或IL-27Rα兩個(gè)亞基形成的異源二聚體才能夠傳遞IL-27介導(dǎo)信號(hào)。依據(jù)所作用的細(xì)胞類型及活化狀態(tài)不同，IL-27/IL-27R可激活不同的JAK-STAT信號(hào)通路而發(fā)揮作用。靜息淋巴細(xì)胞中，IL-27可激活大量的STAT1、STAT3、STAT5 和很少的STAT4，然而相對(duì)于靜息狀態(tài)，活化的CD4+T細(xì)胞只能夠激活相對(duì)少量的STAT1[11]。此外，在巨噬細(xì)胞中，IL-27通過誘導(dǎo)STAT1、STAT3發(fā)生磷酸化或獨(dú)立通過TAK1/MAPK信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)，在活化B細(xì)胞中則發(fā)生強(qiáng)烈磷酸化，另可通過激活NF-κB誘導(dǎo)的STAT1、STAT3轉(zhuǎn)導(dǎo)單核細(xì)胞中的活化信號(hào)[12-15]。

2　IL-27與免疫反應(yīng)

IL-27主要由抗原提呈細(xì)胞分泌，對(duì)固有免疫及適應(yīng)性免疫均有調(diào)節(jié)作用，在免疫應(yīng)答的激活和調(diào)控中扮演著重要角色。早期研究認(rèn)為IL-27可以協(xié)同IL-2和/或IL-12誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌IFN-γ，同時(shí)協(xié)助IL-12誘導(dǎo)Th0向Th1分化而發(fā)揮促炎作用。隨后的研究發(fā)現(xiàn)IL-27通過誘導(dǎo)IL-10的分泌抑制Th1活化及Th17、Th2分化[16-17]。由此可見因?qū)Σ煌琓淋巴細(xì)胞作用不同，IL-27可表現(xiàn)抗炎和促炎的雙重作用。因此，IL-27作為一種重要的細(xì)胞因子，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫病的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

3　IL-27與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一種是以慢性滑模炎癥及進(jìn)行性骨破壞為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其病因尚未完全明確。但以破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)引起的過度骨吸收而導(dǎo)致RA患者骨量逐漸降低，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折是該疾病的最大特點(diǎn)。各種T淋巴細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可通過分泌不同的細(xì)胞因子參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。IL-27在上訴細(xì)胞的增殖、分化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，依據(jù)潛在發(fā)病機(jī)制及炎癥性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型不同，IL-27在不同類型的小鼠炎癥性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著保護(hù)性或致病性作用。在以TH1細(xì)胞作用為主的佐劑或蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，因IL-27通過促進(jìn)Th1分化而表現(xiàn)出其致病性作用[18-19]。相反，在以Th17細(xì)胞為主的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，則因其抑制Th17細(xì)胞分泌IL-17而表現(xiàn)為保護(hù)性作用[20]。早期研究認(rèn)為RA以Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥為主，但最新研究表明Th17細(xì)胞在RA免疫炎性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。國內(nèi)外大量研究證實(shí)，IL-27于RA患者血液、關(guān)節(jié)液及滑膜組織中呈高水平表達(dá)，表明IL-27通過多種作用機(jī)制參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病、進(jìn)程。

3.1IL-27與RANK/RANKL系統(tǒng)

大量研究表明破骨細(xì)胞的大量形成和激活與RA骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞密切相關(guān)。研究證實(shí)RANK/ RANKL系統(tǒng)在破骨細(xì)胞的活化、分化、成熟過程中發(fā)揮重要作用。RANKL是前體破骨細(xì)胞分化、成熟為破骨細(xì)胞所必需的因子，屬腫瘤壞死因子（TNF）家族，其受體細(xì)胞核因子受體KB受體活化因子（RANK），存在于前體破骨細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，RANKL與RANK結(jié)合引發(fā)有絲分裂原激活蛋白激酶等通路在內(nèi)的級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘導(dǎo)OC成熟。滑膜細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等細(xì)胞可表達(dá)RANKL，骨吸收因子IL-17、TNF-α、IL-6等均能使RANKL表達(dá)上調(diào)。大量的滑膜細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在RA患者機(jī)體中活化增殖，同時(shí)釋放一系列上述因子進(jìn)而誘導(dǎo)大量釋放RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞成熟從而加強(qiáng)破骨作用導(dǎo)致骨質(zhì)丟失。研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以通過不同機(jī)制減少RANKL的分泌或抑制RANKL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。如George[22]發(fā)現(xiàn)IL-27可以通過直接抑制前體破骨細(xì)胞對(duì)RANKL的應(yīng)答從而抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟。此外，Sadahiro Kamiya[23]等還發(fā)現(xiàn)IL-27能夠通過STAT3通路抑制CD4+T細(xì)胞表面RANKL的表達(dá)減輕炎癥性骨破壞作用。同時(shí)IL-27還可通過抑制STAT1依懶性c-Fos蛋白的分泌而減弱RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成[24]。

3.2IL-27與成纖維樣滑膜細(xì)胞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)為滑膜炎癥，滑膜慢性炎癥致滑膜肥厚形成許多絨毛樣突起，絨毛即血管翳，有很強(qiáng)的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ)。早期研究認(rèn)為成纖維樣滑膜細(xì)胞是一種無害細(xì)胞，然而不斷地研究發(fā)現(xiàn)FLS是RA發(fā)展過程中主要致病因素之一。RA發(fā)病早期各種啟動(dòng)因素即可通過識(shí)別FLS上相關(guān)受體激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而激活各種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞間粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生從而可加重RA關(guān)節(jié)炎癥及關(guān)節(jié)破壞。同時(shí)滑膜細(xì)胞可以通過分泌大量的RANKL刺激脈管來源及組織來源的巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，同時(shí)激活骨組織表面的破骨細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致骨侵蝕[25]。Chun K Wong等[26]研究發(fā)現(xiàn)FLS可以表達(dá)功能性IL-27R，同時(shí)IL-27能夠上調(diào)ICAM-1和CCAM-1在FLS表面的表達(dá)，加強(qiáng)CCL2、CXCL9、CXCL10及MMP-1分泌，尤其是在與TNF-α、IL-1β共同作用下，上調(diào)粘附分子、細(xì)胞因子，激活FLS的STAT1、JAK-2、AKT、PI3K和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而加重RA患者滑膜炎癥反應(yīng)及骨破壞。

3.3IL-27與巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞來源于外周血單核細(xì)胞，其可表達(dá)多種粘附分子、趨化因子受體、細(xì)胞因子、組織蛋白酶等。在RA早期炎階段即可發(fā)現(xiàn)滑膜組織中大量巨噬細(xì)胞浸潤，且巨噬細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物參與了RA關(guān)節(jié)炎癥及新血管形成。Mulherin等[27]通過動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)滑膜中巨噬細(xì)胞數(shù)與關(guān)節(jié)破壞指標(biāo)相關(guān)，同時(shí)還可反應(yīng)關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。試驗(yàn)[28-29]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α可誘導(dǎo)IL-27表達(dá)，反過來IL-27又可以通過抑制TNF-α和IL-1信號(hào)識(shí)別調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能的自我穩(wěn)定。但有研究表明IL-27不能有效調(diào)控活動(dòng)期RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中巨噬細(xì)胞功能，考慮可能與IL-27在炎癥性關(guān)節(jié)炎微環(huán)境中不能發(fā)揮調(diào)控作用有關(guān)[22]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥性自身免疫病，表現(xiàn)為滑膜過度增生和血管翳形成，最終導(dǎo)致軟骨、骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但證據(jù)表明多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子在RA發(fā)病、發(fā)展中有重要作用。IL-27是一種新興的具有促炎和抗炎雙重作用作用的細(xì)胞因子。如今，越來越多的證據(jù)表明，IL-27在不同的動(dòng)物炎癥性關(guān)節(jié)模型發(fā)揮著致病性或保護(hù)性作用。T細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及FLS在RA患者的關(guān)節(jié)損傷和炎癥進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。RA患者滑膜及關(guān)節(jié)液中IL-27水平較正常人明顯升高，表明其可能參與了RA的發(fā)病。但進(jìn)一步研究表明，IL-27通過不同的作用機(jī)制對(duì)上述細(xì)胞產(chǎn)生的作用不同，由此可見IL-27在RA的發(fā)病過程中作用機(jī)制復(fù)雜。也有學(xué)者認(rèn)為IL-27可以減緩RA疾病進(jìn)展，緩解骨破壞作用，可作為一種潛在的治療RA措施。究竟是否IL-27抗炎作用更占優(yōu)勢(shì)有待進(jìn)一步研究。

[1] Imboden JB. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis [J].Annu Rev Pathol，2009，4：417-434.

[2] Noss EH，Brenner MB． The role and therapeutic implications of fibroblast-like synoviocytes in inflammation and cartilage erosion in rheumatoid arthritis [J]．Immunol Rev，2008，223：252-270．

[3] Vignali DA，Kuchroo VK. IL-12 family cytokines：immunological playmakers[J]. Nature Immunology，2012，13：722-728.

[4] Jones LL，Vignali DA. Molecular interactions within the IL-6/IL-12 cytokine/ receptor superfamily[J]. Immunologic Research，2011，51：5-14.

[5] Liu J，Guan X，Ma X. Regulation of IL-27 p28 gene expression in macrophages through MyD88- and interferon-gamma-mediated pathways[J]. Exp，2007，204：141-152.

[6] Sonobe Y，Yawata I，Kawanokuchi J，et al. Production of IL-27 and other IL-12 family cytokines by microglia and their subpopulations [J]. Brain Res，2005，1040：202-207.

[7] Iannis E，Adamopoulos，Stefan Pflanz .The emerging role of Interleukin 27 in inflammatory arthritis and bone destruction [J]. Cytokine & Growth Factor Reviews，2013，24：115-121.

[8] Sanjay Swaminathan，Lue Dai，H. Clifford Lane，et al. Evaluating the potential of IL-27 as a novel therapeutic agent in HIV-1 infection[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews，2013，24：571-577.

[9] Pflanz S，Hibbert L，Mattson J，et al. WSX-1 and glycoprotein 130 constitute a signal-transducing receptor for IL-27[J]. Immunol，2004，172：2225-2231.

[10] Lupardus PJ，Skiniotis G，Rice AJ，et al. Structural snapshots of full-length Jak1，a transmembrane gp130/ IL-6/IL-6Ralpha cytokine receptor complex， and the receptor-Jak1 holocomplex[J]. Structure，2011，19：45-55.

[11] Yoshimura T，Takeda A，Hamano S，et al. Two-sided roles of IL-27： induction of Th1 differentiation on naive CD4+ T cells versus suppression of proinflammatory cytokine production including IL-23-induced IL-17 on activated CD4+ T cells partially through STAT3-dependent mechanism[J]. Immunol，2006，177（8）：5377-5385.

[12] Dai L，Lidie KB，Chen Q，et al. IL-27 inhibits HIV-1 infection in human macrophages by down-regulating host factor SPTBN1 during monocyte to macrophage differentiation[J]. Journal of Experimental Medicine，2013，11：517-534.

[13] Greenwell-Wild T，Vazquez N，Jin W，et al. Interleukin-27 inhibition of HIV-1 involves an intermediate induction of type I interferon [J]. Blood，2009，114：1864-1874.

[14] Larousserie F，Charlot P，Bardel E，et al. Differential effects of IL-27 on human B cell subsets [J]. Journal of Immunology，2006，176：5890-5897.

[15] Guzzo C，Che Mat NF，Gee K. Interleukin-27 induces a STAT1/3- and NF kappa B dependent pro-inflammatorycytokine profile in human monocytes [J]. Journal of Biological Chemistry，2010，285：24404-24411.

[16] Apetoh L，Quintana FJ，Pot C，et al. The aryl hydrocarbon receptor interacts with c-Maf to promote the differentiation of type 1 regulatory T cells induced by IL-27 [J]. Nature Immunology，2010，11：854-861.

[17] Sun J，Dodd H，Moser EK，et al. CD4+ T cell help and innatederived IL-27 induce Blimp-1-dependent IL-10 production by antiviral CTLs [J]. Nature Immunology，2011，12：327-334.

[18] Goldberg R，Wildbaum G，Zohar Y，et al. Suppression of ongoing adjuvant-induced rthritis by neutralizing the function of the p28 subunit of IL-27[J]. Immunol，2004，173（2）：1171-1182.

[19] Cao Y，Doodes PD，Glant TT，et al. IL-27 induces a Th1 immune response and susceptibility to xperimental arthritis [J]. Immunol，2008，180（2）：922-930.

[20] Sarah R. Pickens，Nathan D. Chamberlain，et al. Local Expression of Interleukin-27 Ameliorates Collagen-Induced Arthritis [J]. American College of Rheumatology，2011，63：2289-2298.

[21] Pickens SR，Volin MV，Mandelin AM II，et al. IL-17 contributes to angiogenesis in rheumatoid arthritis [J]. Immunol，2010，184：3233-3241.

[22] George D. Kalliolias，MD1，Baohong Zhao，et al. IL-27 inhibits human osteoclastogenesis by abrogating RANKL-mediated induction of NFATc1 and suppressing proximal RANK signaling [J]. Arthritis Rheum，2010，62（2）：402-411.

[23] Sadahiro Kamiya，Masae Okumura，Yukino Chibab，et al. IL-27 suppresses RANKL expression in CD4+ T cells in part through STAT3 [J]. Immunology Letters，2011，138：47-53.

[24] FurukawaM，Takaishi H，Takito J，et al. IL-27 abrogates receptor activator of NF-kappa B ligand-mediated osteoclastogenesis of human granulocyte-macrophage colony-forming unit cells through STAT1-dependent inhibition of c-Fos [J]. Immunol，2009，183：2397-2406.

[25] Jones DH，Kong YY，Penninger JM. Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis [J]. Ann Rheum Dis，2002，61：32-39.

[26] Chun K Wong，Da P Chen，Lai S Tam，et al. REffectst of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Research & Therapy，2010，12：129-136.

[27] Mulherin D，F(xiàn)itzgerald O，Bresnihan B. Synovial tissue macrophage populla tion and articular damage in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum，1996，39：115-124.

[28] Guo JP，Backdahl L，Marta M，et a1．Profound and paradoxical impact on arthritis and autoimmunity of the rat antigen—presenting lectin—like receptor complex[J]. Arthritis Rheum，2008，58：1343-1353．

[29] George D，Kalliolias，Rachael A，et al. Suppression of TNF-αand IL-1 Signaling Identifies a Mechanism of Homeostatic Regulation of Macrophages by IL-27[J]. Immunol，2010，185（11）： 7047-7056.

R593.22

A

2095-0616（2015）09-45-04

▲

（2015-01-09）