米卡芬凈預防造血干細胞移植后早期真菌感染的臨床分析

楊艷梅 楊同華 史克倩 陸智祥 虞利群 劉建瓊

（云南省第一人民醫院血液科，云南 昆明 650032）

米卡芬凈預防造血干細胞移植后早期真菌感染的臨床分析

楊艷梅 楊同華 史克倩 陸智祥 虞利群 劉建瓊

（云南省第一人民醫院血液科，云南 昆明 650032）

目的 研究米卡芬凈預防造血干細胞移植（HSCT）后早期真菌感染的臨床效果和安全性。方法 收集我院血液科2009年2月至2015年1月HSCT 33例，8例移植前有肺部真菌感染史，從預處理開始使用米卡芬凈50 mg/d，其余患者從中性粒細胞缺乏時使用50～100 mg/d。結果 33例患者中1例發生了眶周感染、中樞神經系統真菌感染，在米卡芬凈使用過程中未觀察到不良反應發生，也未因此而調整環孢素A濃度，到隨訪結束時，26例存活。結論 米卡芬凈對預防造血干細胞移植早期真菌感染是安全、有效的，不影響環孢素A血藥濃度。

米卡芬凈；真菌；感染；預防；造血干細胞移植

造血干細胞移植（HSCT）是當今白血病、淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤最主要和最有效的治療手段之一，造血干細胞移植患者因接受大劑量的放療、化療使中性粒細胞減少，免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用、黏膜炎的發生、導管的留置使真菌感染的機會大大增加，2009年2月至2015年1月我們采用米卡芬凈預防造血干細胞移植（PBSCT）早期的真菌感染33例，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：33例患者中，男19例，女14例，年齡14～64歲（中位38歲），異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）24例，自體外周血造血干細胞移植（Auto-PBSCT）9例，急性淋巴細胞性白血病（ALL）7例，急性髓細胞性白血病（AML）19例，慢性粒細胞白血病慢性期（CML-CP）2例，非霍奇金淋巴瘤4例，多發性骨髓瘤1例，其中首次完全緩解22例（CR1）。

1.2方法

1.2.1預處理方案：對于同胞配型相合的移植，10例采用BuCy（馬利蘭，環磷酰胺）方案，1例采用TBI+ECy（全身放療、足葉乙甙、環磷酰胺），3例采用TBI+Cy+CCNU（全身放療、環磷酰胺、環己亞硝脲），1例采用RICBuCy/FLAG（氟達拉濱、阿糖胞苷、重組人粒細胞集落刺激因子）方案，3例采用BuCy+IDA（伊達吡星）。對于非親緣配型相合的移植，采用BuCy+ATG（兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白，即復寧，法國生產）方案。對于配型不合的移植，采用BuCy+Ara-C（阿糖胞苷)+CCNU（洛莫司汀)+ATG（兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白，即復寧，法國生產）方案。自體外周血造血干細胞移植4例采用BuCy方案，4例采用BEAM方案，1例采用HD MEL（愛克蘭)+硼替佐米方案。

1.2.2藥物預防及支持治療：8例有肺部真菌感染史者（移植前已治愈），從預處理開始使用米卡芬凈50 mg/d，其余患者從中性粒細胞缺乏時使用50～100 mg/d到中性粒細胞＞0.5×109/L，共10～24 d，之后改用伊曲康唑或伏立康唑口服直到移植后30～75 d停用。預處理方案治療期間，患者入住百級層流室進行全環境保護，進食無菌飲食，口服腸道不吸收抗生素，予止吐、止瀉及腸外營養，采用水化、堿化尿液、強迫利尿、美司納預防出血性膀胱炎。采用低分子右旋糖酐、丹參、前列腺素E1、小劑量肝素預防肝靜脈阻塞病（HVOD）。輸注照射后的單采血小板或紅細胞，維持血小板在20×109/L，血紅蛋白在80 g/L以上，+1 d開始予rhG-CSF5 μg/（kg?d)促進造血重建。予阿昔洛韋、更昔洛韋預防病毒感染及間質性肺炎。

1.2.3移植物抗宿主病（GVHD）的預防：Allo-HSCT患者采用環胞素A（CsA）加短程甲氨蝶呤（MTX）及霉酚酸酯（MMF）方案，非親緣配型相合及親緣配型不全相合移植再加用ATG。

1.2.4真菌感染的監測及診斷標準：患者自預處理開始后出現發熱、廣譜抗生素治療3～5 d無效，即取血清進行半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）及行真菌培養，包括血、痰、大小便培養，分泌物涂片進行真菌學檢測，相應感染部位影像學檢查，如肺部CT掃描、頭顱MRI。每周監測血常規，監測肝腎功能。真菌感染的診斷標準見文獻[1]。

2　結 果

2.1造血重建：全部患者均獲造血重建，Allo-HSCT患者預處理后中性粒細胞＞0.5×109/L的中位時間為12（10～15）d，PLT＞20×109/L的中位時間13（10～23）d。Auto–PBSCT患者預處理后中性粒細胞＞0.5×109/L的中位時間為9（8～12）d，PLT＞20×109/L的中位時間為8.5（8～18）d。

2.2真菌感染的發生情況：本組中僅1例于預處理后出現嚴重口腔黏膜炎，予廣譜抗生素治療后，+13 d出現眶周感染，+15 d肺部CT掃描示毛玻璃樣改變，改用兩性霉素B及卡泊芬凈后雙肺病灶消失，但+22 d頭顱MRI出現海綿竇區感染，伴發熱，血培養陰性，臨床診斷真菌感染，+32 d死亡。

2.3不良反應：33例患者使用米卡芬凈后均未發生與米卡芬凈相關的不良反應，也未發生因米卡芬凈而需要調整環胞素A用量，無1例發生胃腸道反應。

2.4隨訪：隨訪至2015年2月，26例無病存活，7例死亡。

3　討 論

造血干細胞移植真菌感染發生率可高達15%～30%[2]，一旦發生系統性真菌感染，不但威脅生命，而且治療費用高昂[3-4]，可使移植成功率下降，因此HSCT患者進行預防性抗真菌治療是必要的，可以減少真菌感染的發生率和病死率，可降低總的治療費用。目前，隨著造血干細胞移植技術的提高和應用的增加，使得侵襲性真菌感染的發生率增加[5]。氟康唑是三唑類抗真菌藥，其抗真菌機制為抑制真菌細胞色素P450羥化反應和抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，它已經被作為抗真菌預防治療的常規藥物，并且對接受了自體或異基因造血干細胞移植早期真菌感染預防的患者是安全、有效的[6]，但是氟康唑注射劑費用高昂，對某些念珠菌及侵襲性曲霉菌感染無效，因此需要更加有效的新的替代藥物[3]。

米卡芬凈（商品名米開民，安斯泰來公司生產）是一種新的棘白菌素類抗真菌藥物，可特異地抑制真菌細胞壁的組成成分β-（1，3）-D葡聚糖合成酶，干擾真菌細胞壁的合成，對于曲霉菌和念珠菌具有廣譜活性，藥物間相互作用少，對哺乳類動物不良反應小，而且與其他不同作用機制的抗真菌藥物無交叉耐藥。米卡芬凈在2005年被美國食品藥品監督局批準用于在接受造血干細胞移植的患者中預防和治療真菌感染。與氟康唑相比，米卡芬凈比氟康唑對侵襲性念珠菌感染的預防治療效果更好[3,7]。Van Burik等學者[8]在一項多中心隨機雙盲對比的試驗中，通過大宗病例（882例）比較了米卡芬凈和氟康唑在預防治療方面的療效和耐受性。結果發現米卡芬凈預防治療系統性真菌感染的發生率顯著降低（1.6% vs 2.4%)，并能減少抗真菌預防治療的住院費用和總的相關治療費用。Hashino S等[3]進行的一項前瞻性研究表明：米卡芬凈100 mg用于異基因造血干細胞移植預防治療比氟康唑取得的成功率更高（87.8% vs 65.5%），且未發生侵襲性真菌感染。

在33例造血干細胞移植患者中我們采用了米卡芬凈預防治療，僅1例發生了侵襲性真菌感染，有效地預防了造血干細胞移植早期（術后1個月）真菌感染的發生，且不需調整環孢素A藥物劑量，未發現不良反應發生。因此我們認為米卡芬凈對預防造血干細胞移植患者早期真菌感染是安全、有效的。

[1] 中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（第四次修訂版)[J].中華內科雜志, 2013,52（8):704-709.

[2] 周綺,樓方定,張伯龍,等.造血干細胞移植患者預防性抗真菌治療[J].中華醫院感染學雜志,2000,10（3):177-178.

[3] Hashino S,Morital L,Takahata M,et al.Administration of micafungin as prophylactic antifungal therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation[J].Int J Hematol,2008,87（3):91-97.

[4] Wilson LS,Reyes CM,Stolpman M,et al.The direct cost and incidence of systemic fungal infections[J].Value Health,2002,5（6):26-34.

[5] Sobel JD.Practice guidelings for the treatment of fungal infections[J]. Clin Infect Dis,2000,30（4):652.

[6] 楊艷梅,沈曉梅,史克倩,等.氟康唑預防造血干細胞移植早期真菌感染62例分析[J].中國誤診學雜志,2008,8（6):1430-1431.

[7] Joseph JM,Jain R,Danziger LH.Micafungin: A new echinocandin antifungal[J].Pharmacotherapy,2007,27（1):53-67.

[8] Van Burik JA,Ratanatharathorn V,Stepan DE,et al.For the Nationl Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation[J].Clin Infect Dis,2004,39（10):1407-1416.

Clinical Analysis of Micafungin Prevented Early Mycotic Infection after Hematopoietic Stem Cell Transplantation

YANG Yan-mei, YANG Tong-hua, SHI Ke-qian, LU Zhi-xiang, YU Li-qun, LIU Jian-qiong
(Department of Hematology, Yunnan Province First People’s Hospital, Kunming 650032, China)

Objective To explore the efficiency and safety of micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation. Methods 33patients who receiveed micafungin prevented mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation were analyzed retrospectively, 8 patients were pulmonary fungal infection before HSCT， micafungin 50 mg/day were injected beginning from pretreatment， other patients were injected micafungin 50-100 mg/day beginning from agranulocytosis. Results one case occurred mycotic infection around the eyes and central nervous system in all patients， no toxic effect were observed during the clinical observation， also blood concentration of ciclosporin A wasnot adjusted， finally 26 patients survival. Conclusion Micafungin prevented early mycotic infection after hematopoietic stem cell transplantation is safety and effective, blood concentration of ciclosporin A no change.

Micafungin； Mycotic； Infection； Prevent； Hematopoietic stem cell transplantation

R519

B

1671-8194（2015）31-0010-02