復發性腦梗死的血管病因學研究進展

解力綜述，蔡秀英審校

復發性腦梗死的血管病因學研究進展

解力綜述，蔡秀英審校

[摘要]復發性腦梗死在臨床上非常普遍。顱內、顱外血管病變與腦梗死復發密切相關。高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等通過導致動脈硬化及動脈粥樣斑塊形成，進而導致血管狹窄，使腦梗死復發率增加。研究腦梗死復發的病因學，對于腦梗死二級預防具有重要意義。

[關鍵詞]腦梗死；復發；病因學；血管病變；綜述

[本文著錄格式]解力，蔡秀英.復發性腦梗死的血管病因學研究進展[J].中國康復理論與實踐, 2015, 21(11): 1264-1266.

CITED AS: Xie L, Cai XY. Etiology of recurrent cerebral infarction (review) [J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian, 2015, 21(11): 1264-1266.

第四屆腦血管病學術會議修訂復發性腦梗死診斷標準[1]：①有新發腦梗死臨床癥狀及神經功能缺損體征；②影像學顯示有新病灶；③既往腦梗死距本次腦梗死時間1個月以上。據報道，腦梗死后1年復發率為11.2%，10年復發率累計可達40%[2]。目前對腦梗死后復發的機制尚不明確，腦梗死首發的危險因素是否同時為復發的危險因素也無明確研究證實。

1　血管病變

1.1顱內段血管病變

針對亞洲人、非洲裔美國人以及白種人，已有多項報道，顱內段大血管病變，特別是血管狹窄，是引起缺血性腦卒中的主要原因，但它在全球的影響被低估[3]。顱內段動脈系統病變是腦梗死的重要原因之一，大腦中動脈(MCA)是常見受影響血管。Tamura等對并發大腦中動脈狹窄的腦梗死患者檢測出微栓子信號[4]。這一發現表明，微栓子和灌注不足可同時存在，從而影響大腦中動脈系統的血液動力學機制，并協同作用導致大腦交界區梗死。

椎基底動脈系統相關性卒中占所有腦卒中的20%，但相對于頸動脈系統卒中，椎基底動脈系統受到的關注很少。曾經認為椎基底動脈系統卒中復發的風險相對較低，但卒中復發高風險早期的發現提示并非如此。兩個近期的前瞻性研究，分別基于人群[5]或醫院登記[6]，表明椎基底動脈系統病變是腦梗死復發，特別是腦梗死后第1個月的重要預測因素。Gulli等臨床研究證明，與腦梗死復發的傳統危險因素相比，椎基底動脈系統病變是一個獨立的危險因素；顱內血管狹窄患者在腦梗死90 d內，復發率33%[7]。

延長擴張癥是一種擴張型動脈病，以動脈血管長度和直徑增加為特點，可引起缺血性腦卒中，并與腦梗死復發相關。延長擴張癥最常涉及椎基底動脈，在顱內頸內動脈及大腦中動脈系統較少見[8]。

1.2顱外段血管病變

臨床研究顯示，頸內動脈系統顱外段輕、中、重度狹窄發生率明顯高于顱內段，且病變數目隨年齡增長逐步增加。最新研究表明，延長擴張癥雖在顱外段血管發生率較低，但與缺血性腦卒中及腦梗死復發相關[8]。延長擴張癥引起的腦梗死復發與深穿支血管支配區域(如腦橋)關系密切。經顱多普勒超聲(TCD)提示膨脹的血管腔內血流速度減低，有利于血栓形成，引起管腔遠端栓塞；血管內栓子重復形成，導致腦梗死復發。

國外部分研究認為，腦梗死的復發與血管狹窄、不良生活習慣有關[9-10]。大血管狹窄或閉塞為腦梗死的獨立危險因素。血管狹窄越嚴重，血壓波動時越容易發生血流動力學紊亂，從而易于發生腦梗死。目前針對血管狹窄的主要診斷方法包括頸部血管超聲、血管CT或血管磁共振、血管數字減影等。Malferrari等提出，在經顱超聲和血管數字減影之間，大腦中動脈狹窄的等級差異令人有些吃驚[11]。但目前的文獻數據還沒有明確的解釋。

2　動脈硬化及其危險因素

部分研究者認為，頸動脈硬化斑塊與復發性腦梗死有密切聯系[12]。動脈硬化及管腔內斑塊形成可引起血管狹窄及其他血管形態變化。不穩定性頸動脈硬化性斑塊(軟斑和混合斑)是造成腦梗死的重要危險因素[13]。頸動脈硬化不穩定斑塊的破裂和脫落是引發缺血性腦卒中發生的重要機制。不穩定斑塊纖維帽較薄，脂質物質在斑塊中所占的比例超過30%，血管壁壓力增大時，斑塊容易破裂，內膜下脂質和膠原纖維暴露，激活血小板形成血栓。

2.1高血壓

多項研究表明，高血壓為腦梗死最重要的獨立危險因素，積極合理地控制高血壓，可使腦梗死復發減少24%。高血壓對腦梗死復發的影響基于以下幾點：①高血壓患者小動脈可發生透明樣變，動脈硬化的易感性增加；②高血壓時，血流對血管切應力高，促進脂質斑塊形成，引起血管狹窄。

Tada指出，過氧化物酶在抗氧化應激中發揮重要作用，其水平上調與較高的氧化應激相關聯，即過氧化物酶對氧化應激的二次反應[14]。氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, oxLDL)/β2-糖蛋白Ⅰ(beta2-glycoprotein I, b2GPI)復合物為過氧化物自身抗原。高血壓患者口服奧美沙坦降壓，可有效降低過氧化物酶及oxLDL/b2GPI復合物水平，從而對抗動脈硬化。奧美沙坦等降壓藥可降低大鼠的血漿膽固醇水平[15]。由于血管緊張素Ⅱ(Ang II)及膽固醇水平與高血壓密切相關，因此高血壓患者動脈硬化發生率高，從而與腦梗死復發相關。

血壓晝夜節律消失是腦梗死反復發作的重要危險因素之一，可能與自主神經功能受損，引起神經體液調節機制紊亂，外周血管阻力增加有關。

中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)二級預防指南2014有關推薦內容如下[16]。①未接受降壓治療的缺血性腦卒中或TIA患者，發病數天后如果收縮壓≥140 mmHg，或舒張壓≥90 mmHg，應啟動降壓治療；<140/ 90mmHg的患者，降壓效果不明確。②有高血壓病史且長期接受降壓藥物治療的缺血性腦卒中或TIA患者，如果沒有絕對禁忌，發病后數天應重新啟動降壓治療。③由于顱內大動脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70%～99%)導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦收縮壓降至140 mmHg以下，舒張壓降至90 mmHg以下。由于低血流動力學原因導致的腦卒中或TIA患者，應權衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血液動力學影響。④降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標值應個體化，應全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者三方面因素。

2.2糖尿病

糖尿病是腦梗死的獨立危險因素之一，也是腦梗死復發的獨立危險因素。糖尿病患者發生腦梗死的風險為非糖尿病患者的2～4倍[17]。糖尿病顯著增加腦梗死復發風險，可能與長期高血糖引起脂肪代謝紊亂，膽固醇合成增加，加速動脈硬化斑塊形成有關；糖尿病還可引起血小板聚集性增高，血漿黏稠度增高，從而導致腦梗死復發；高血糖可引起無氧酵解增加，乳酸蓄積，導致細胞內酸中毒，同時促進興奮性氨基酸堆積，誘導鈣離子通道過度開放，引起線粒體損傷缺血性腦細胞損害，導致神經元死亡。

有研究表明，糖耐量減低(impaired glucosetolerance, IGT)是非糖尿病患者腦梗死復發的危險因素[18]，可通過新陳代謝異常增加腦梗死復發風險。非空腹血糖水平<4.6 mmol/L也可促使腦梗死復發率增高。因此，及時發現并有效地控制糖尿病對預防腦梗死復發有重要意義。腦梗死二級預防指出，糖尿病控制指標應為糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%。

2.3高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是由必需氨基酸蛋氨酸脫甲基化產生的。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)與動脈粥樣硬化密切相關。主要機制包括：①氧化應激損傷血管內皮細胞；②促進炎癥反應；③引起組織因子表達。近年來，HHcy和復發性腦梗死的關系成為研究熱點。大量臨床研究表明，MTHFR C677T和A1298C Hcy基因多樣性與腦梗死復發關系密切。研究顯示，與對照組相比，腦梗死患者基因型AC、CC較多見[19]。聯合應用葉酸、維生素B12等制劑可促使Hcy代謝，降低血漿Hcy水平，從而降低腦梗死復發。

另外，Nieto等指出，血尿酸可以通過加快低密度脂蛋白氧化及脂質過氧化，使氧自由基大量生成，促進血小板聚集；尿酸鹽結晶又使各級動脈血管內膜的損傷加重，促進動脈硬化的發生[20]。Yakovlev等認為，纖維蛋白原作為炎癥發生的標志物，可以通過加速血管內皮損傷，促進動脈硬化發生[21]。近年研究發現，幽門螺桿菌感染通過氧化應激反應、炎癥及影響Hcy水平等，可加快頸動脈斑塊的形成與發展[22]。一些因子，如抗磷酸膽堿、心臟型脂肪酸結合蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、VWF因子等似乎與腦梗死復發有關，有助于早期預測腦梗死復發，但未得到生物標記法驗證。由于生物標記在臨床實踐研究中的限制，這項研究還有待進一步深化[23]。

高血壓、糖尿病、高半胱氨酸、血尿酸、纖維蛋白原均易導致動脈硬化及動脈粥樣斑塊形成，進而導致血管狹窄，使腦梗死復發率增加。此外，近期感染、吸煙、飲酒、肥胖等也是腦梗死復發的重要因素。Essen卒中評分對非心源性腦梗死的缺血性腦卒中患者腦梗死復發具有較好的危險分層[24]。Essen評分總分9分，≥3分為腦梗死復發的高危患者，評分越高，腦梗死復發的風險越高。

綜上所述，控制血管病變的危險因素，從而改善血管狹窄及血管形態，對于預防腦梗死復發具有確定的意義。另外，快速而準確地掌握顱內外動脈狹窄程度及分布特征，對腦梗死患者顱內外動脈狹窄程度及分布特征進行評估，可以為腦梗死復發的早期診斷、治療預防提供客觀依據。顱內外血管病變可通過彩色超聲多普勒進行篩查。

顱內血管成形術及支架植入術是針對顱內血管狹窄等病變的干預技術，其降低伴有顱內血管病變的腦卒中風險尚未得到證實。已有調查研究提出，在癥狀性椎基底動脈狹窄患者實施血管成形術及支架植入術后，30 d內腦梗死的復發率為13%[25]；盡管有較高的風險，顱內血管狹窄患者仍受益于干預措施。因此，美國國立衛生研究院神經疾病與腦卒中研究所(NINDS)成立專門小組，研究顱內血管狹窄的支架和介入性干預對腦卒中的預防作用(Stenting and Aggressive Medical Management for the Prevention of Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS)。SAMMPRIS提出，顱內血管狹窄患者作為一個整體，最好的干預治療優于支架植入術，相關治療措施仍需大量臨床實踐進一步探究。根據可用數據的系統性評價提出，顱外血管支架術的圍手術期風險較顱內血管低[26]。

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·基礎研究·

Etiologyof Recurrent Cerebral Infarction(review)

XIELi, CAI Xiu-ying
TheFirst Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou, Jiangsu215006, China

Abstract:Recurrent cerebral infarction (RCI) isvery common in clinical practice. Intracranial and extracranial vesselsdiseasesclosely associatewith therecurrenceof cerebral infarction. Hypertension, diabetes, high homocysteine, etc., result in vascular stenosisand moreinfarction recurrenceby atherosclerosisand arterial plaqueformation. Study of theetiology of RCI isimportant for thesecondary prevention of cerebral infarction.

Keywords:cerebral infarction; recurrence; etiology; vascular disease; review

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-09-23)

作者簡介：作者單位：蘇州大學附屬第一醫院神經內科，江蘇蘇州市215006。解力(1988-)，女，漢族，山東青島市人，碩士研究生，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：蔡秀英，女，博士，主任醫師。E-mail: cxy9990888@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2015.11.006

[中圖分類號]R743.32

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2015)11-1264-03