脂肪乳在早產兒靜脈營養中的研究進展

藺小培，嚴成明

(安徽省婦幼保健院 安徽醫科大學婦幼保健臨床學院，安徽 合肥230001)

【兒童健康研究】

脂肪乳在早產兒靜脈營養中的研究進展

藺小培，嚴成明

(安徽省婦幼保健院 安徽醫科大學婦幼保健臨床學院，安徽 合肥230001)

靜脈營養對提高早產兒存活率、改善生命質量具有重要的臨床意義。脂肪乳是靜脈營養中重要的能量來源物質，但其代謝并發癥也越來越受到廣泛關注。選擇適合早產兒配方的脂肪乳劑，采用合適的使用方法，有利于早產兒的生長發育。

脂肪乳；靜脈營養；必需脂肪酸；代謝并發癥；肉毒堿

靜脈營養又稱胃腸道外營養(PN)，包括兩類：①全胃腸道外營養(total parenteral nutrition，TPN)，即全靜脈營養，其是對不能經胃腸道喂養的危重新生兒及早產兒，可以經完全靜脈營養供給各類營養元素及熱量，以達到正常的生長發育；②部分胃腸道外營養(partial parenteral nutrition，PPN)，即部分靜脈營養，其是由部分的靜脈營養彌補胃腸道營養攝入的不足。通過靜脈營養能使患兒的營養狀況得到改善，使疾病易于好轉[1]。

在靜脈營養液中，靜脈脂肪乳(IV fat emulsion，IVFE)是比較重要的部分，同時也是重要的供能物質之一，有效、安全的使用脂肪乳劑已受到廣泛重視[2]。目前，國際上應用的靜脈脂肪乳是水包油乳液型的脂肪乳，包括兩類：大豆油型和大豆混合水型。大豆油含有6%～9%的亞麻酸1和45%～55%的亞麻酸2，并且含有少量的多飽和脂肪和單一飽和脂肪。歐洲國家目前使用的是以魚油為基礎的靜脈脂肪乳，魚油中含有脂肪酸、亞麻酸1，但不含亞麻酸2。此外，多數脂肪乳還含有起乳化作用的蛋磷脂和起調節張力作用的甘油。

1 靜脈脂肪乳的優點

靜脈脂肪乳具有等滲、高熱、延緩營養液外滲等優點，其在體內氧化代謝無需胰島素參與、可緩解血管內皮損傷，從而有效的延長早產兒外周靜脈的血管活性。有研究表明，早期大劑量給予脂肪乳可維持早產兒機體正氮平衡，加速體重增長，減少早產兒宮外發育遲緩的發生率[3]。此外，脂肪乳可提供能量、脂溶性維生素，并且是必需脂肪酸的重要來源[4]。可預防甚至治療必需脂肪酸缺乏癥。必需脂肪酸不能在體內合成，必須通過飲食攝取。通過檢測5,8-11-二十碳三烯酸:花生四烯酸的比值(三烯和四烯的比值)，可以提示必需脂肪酸缺乏癥。目前認為在早產兒生后24h應用20%脂肪乳(0.5～1.0g·kg-1·d-1)能夠提供給機體所需的必需脂肪酸，如亞油酸、亞麻酸及花生四烯酸等，使機體達到正氮平衡水平，滿足機體所需能量。靜脈脂肪乳也可預防低血糖、硬腫癥的發生，而所提供的亞油酸、亞麻酸等必需脂肪酸又是腦和視網膜磷脂的重要成分，對早產兒的眼、腦發育可起到重要的營養支持作用[5]。

20世紀80年代研制出了一種將中鏈甘油三酯(MCT)與長鏈甘油三酯(LCT)混合在一起的中/長鏈脂肪乳劑(MCT/LCT)。MCT脂肪乳劑中與甘油結合的脂肪酸碳鏈由6～12個碳原子組成，其優點為分子量小、易水解、在體內轉運不依賴肉毒堿，不在肝臟、脂肪組織中儲存而造成肝臟損害。LCT脂肪乳劑中脂肪酸的碳鏈長度是12～24個碳原子，與MCT同樣可以被酯化為相同的甘油分子。張偉利(2008年)的研究發現，LCT的優點是針對小于妊娠28周、有膿毒癥和外科創傷的患兒，可以預防其內源性脂蛋白脂肪酶水平降低。

2 代謝并發癥情況

2.1 腸道外營養相關性膽汁淤積

腸道外營養相關性膽汁淤積(PNAC)的主要病理改變是膽汁淤積于膽管內或肝細胞內，部分可伴有肝細胞損傷，其原因考慮為：由于早產兒禁食時間過長而不能經胃腸道攝入營養或胃腸道營養攝取延遲，導致胃腸道激素的分泌減少，出現膽囊排空障礙，抑制膽汁酸的合成、轉運，另外肝臟功能不完善，攝取膽鹽能力較弱，膽鹽的腸肝循環減慢，膽汁在膽管及肝細胞內滯留導致PNAC[6]。血清總膽汁酸(TBA)是膽汁的主要成分，是反映膽汁淤積的主要血清酶指標。李瑛等(2010年)的研究顯示，PPN應用后血清TBA升高最明顯(P<0.01)。王巖等(2009年)研究發現，在PN使用過程中，及時開始部分經口喂養或停止靜脈營養，部分病例仍出現肝臟損害。其提示PNAC不僅與單純的胃腸道曠置有關，還很可能與PN液本身的肝細胞毒性有關。Koletzko等[7]研究分析發現，PNAC的危險因素主要包括：靜脈置管污染、腸道膽汁酸循環失調、腸道喂養延遲、靜脈營養液(尤其是靜脈脂肪乳)的長期使用等。由于肝細胞功能不成熟，PPN對膽汁酸代謝及肝膽系統功能的影響明顯。因此，選用適合早產兒配方的脂肪乳劑，及時調整用量，積極控制感染，盡早過渡到完全的胃腸內營養，可減少PNAC在早產兒中的發生。

2.2 高脂血癥

當早產兒發生嚴重感染、肝腎功能不全及脂代謝紊亂時，過大劑量及過快輸注速度應用脂肪乳時更易發生高脂血癥，表現為頻繁嘔吐、貧血、血小板下降、自發性出血、肝功能損害(表現為黃疸、肝臟腫大等)。賁曉明(2009年)的研究發現，為預防高脂血癥發生，新生兒應用脂肪乳劑的劑量應控制在1～3g·kg-1·d-1之間，緩慢勻速輸注，同時嚴密監測血脂濃度。

2.3 過氧化物反應

不飽和脂肪酸對過氧化反應有較高的敏感性，其產物(氫過氧化物)能干擾花生四烯酸的代謝，或生成自由基，使組織過氧化反應而受損。脂肪乳在應用過程中，應避免其暴露于外周環境及光照而降低過氧化反應水平，并需適量補充維生素E，如不補充，會使血漿脂蛋白生成減少，減弱機體抗氧化能力[8-9]。

3 脂肪乳在早產兒靜脈營養中的應用

3.1 使用方法

與體內天然的脂肪乳乳糜微粒相同，靜脈脂肪乳顆粒的清除率主要依賴脂蛋白脂肪酶的活性，有效的脂蛋白脂肪酶含量決定了體內甘油三酯的清除率。當脂肪乳輸入速率以等于或略低于脂蛋白脂肪酶水解速率時，甘油三酯的水平不會增高；當脂肪乳的輸入速率超過脂蛋白脂肪酶水解速率時，血清甘油三酯水平將會升高。Koletzko等(2005年)研究發現靜脈脂肪乳的輸注應盡量超過24h，持續的靜脈脂肪乳輸入(24h/d)，耐受性優于間斷輸入(8～18h/d)。魏紅娟等(2012年)的研究表明，PN相關并發癥的發生與氨基酸及脂肪乳應用的劑量及輸入速度有關，對于早產兒生后早期給予0.5g·kg-1·d-1脂肪乳，逐漸增量至3.0g·kg-1·d-1，在嚴格控制輸注速度的情況下，如脂肪乳輸注速度<0.25g·kg-1·d-1時不會引起高脂血癥，輸注速度<0.07g·kg-1·d-1則其與膽紅素結合的危險性很小，不易引起膽紅素腦病。夏世文(2011年)的研究表明，應盡量縮短PN時間，在PN應用期間特別是PN>2w者，應注意做好預防措施，一旦發生PNAC，最有效的方法是停用TPN。不要過分追求高熱卡而提高脂肪乳的用量，當全部胃腸外營養時，293～335kJ·kg-1·d-1的熱卡供給已完全能滿足早產兒的生長所需，且體重增長較好，在口服喂養后熱卡達到314kJ·kg-1·d-1時，PN即可停止。

3.2 電解質對脂肪乳穩定性的影響

對于需要補鈣、磷以促骨骼生長的早產兒，靜脈脂肪乳必須與鈣、磷等分開使用，因為PN的酸性pH能溶解鈣和磷，如果脂肪乳與鈣、磷聯合使用，能導致混合物的pH升高，產生肉眼看不到的鈣磷沉淀化合物，而該沉淀物受脂肪乳的掩蓋，最終導致管道阻塞、間質性肺炎、呼吸窘迫綜合征、嚴重者甚至導致死亡。

3.3 肉毒堿的補充應用

肉毒堿對脂肪酸尤其是長鏈脂肪酸氧化代謝是必需的，胞漿中的長鏈脂肪酸可通過依賴肉毒堿轉運至線粒體內進行β-氧化，提供能量；另外肉毒堿還可以協助肌細胞對葡萄糖的吸收、利用[9]。胎兒體內的肉毒堿主要由母體提供，早產兒長期補充不含肉毒堿的PN可能會導致脂類代謝障礙。Degrace等(2007年)研究發現，游離肉毒堿缺乏將會導致高血脂、低血糖、高血氨、骨骼肌病及肌無力等多種疾病。接受長期PN的早產兒血液中游離肉毒堿水平有明顯下降，同時伴有血脂、血糖等多種代謝異常及一系列的代謝紊亂。因此，對長期PN的早產兒應定期檢測血液中游離肉毒堿水平，及時補充適量的肉毒堿可能會有利于其生長發育，而目前肉毒堿還未在常規PN中使用。安全、有效的應用肉毒堿還有待于進一步的臨床研究。

3.4 魚油的補充應用

目前有專家建議使用魚油型脂肪乳來代替大豆油型脂肪乳，添加魚油可減少不良反應，特別是對于預防和治療PNAC。有報道顯示魚油型脂肪乳可逆轉大豆油型脂肪乳所導致的PNAC[10]。魚油可減少多不飽和脂肪酸ω6的含量，并提高ω3、二十二碳水六烯酸(DHA)的水平，而ω3和DHA是重要的抗炎癥成分，可明顯降低機體過氧化反應[11]。有對比實驗證實，添加ω3的脂肪乳可降低血清中的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯濃度，并提高維生素E、高密度脂蛋白(HDL)水平，從而減輕肝臟炎癥反應[8]。

新型的脂肪乳應該是一種混合型脂肪乳，包括30%大豆油，30%中鏈甘油三酯，25%橄欖油和15%魚油，含有維生素E，ω6:ω3的比值為2.5:1，這種合適的比值提供抗炎癥反應，與母乳較為相似[12]。

在應用時因一些脂肪乳制劑劑型大，價格相應較高，一些有應用TPN指征的患兒，因家庭經濟條件有限而未能使用，往往因此失去治療機會。為此建議：考慮早產兒用藥劑量的特殊性，如能生產小劑型的脂肪乳將會更有利于兒科臨床應用，有利于TPN的推廣，可提高早產兒成活率及危重新生兒搶救成功率。

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[專業責任編輯：艾 婷]

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Progress in research on fat emulsion in intravenous nutrition of premature infants

LIN Xiao-pei, YAN Cheng-ming

(AnhuiMaternalandChildHealthHospital,AnhuiMedicalUniversityMaternalandChildHealthClinicCollege,AnhuiHefei230001,China)

Intravenous nutrition has important clinical significance in raising survival rate of premature infants and improving the quality of life. Fat emulsion is an important source of energy substance of intravenous nutrition, but the metabolic complications attract more and more attention extensively. Selection of suitable fat emulsion formula for premature infants and using appropriate method are conducive to the growth and development of premature infants.

fat emulsion；intravenous nutrition；essential fatty acid；metabolic complications；carnitine

2014-07-23

藺小培(1983-)，女，醫師，醫學碩士，主要從事兒科臨床工作。

嚴成明，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.085

R459.3；R722

A

1673-5293(2015)03-0635-03