生長激素在神經系統疾病治療中的作用①

孫曉靜，張皓,2

生長激素在神經系統疾病治療中的作用①

孫曉靜1，張皓1,2

生長激素的生理作用主要是促進物質代謝與生長發育。研究表明，生長激素對機體各器官和各組織均有影響，在神經系統疾病的神經再生和神經保護過程中，生長激素也起到了一定的作用。本文總結生長激素治療常見神經系統疾時所起的作用以及可能的機制。

生長激素；神經再生；神經保護；神經修復；綜述

[本文著錄格式]孫曉靜，張皓.生長激素在神經系統疾病治療中的作用[J].中國康復理論與實踐,2015,21(1):54-57.

CITED AS:Sun XJ,Zhang H.Role of growth hormone in treatment for neural diseases(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):54-57.

生長激素(growth hormone,GH)是由腦垂體前葉嗜酸性顆粒的生長激素分泌細胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質激素，其分泌具有波動性，夜間變化幅度最大，青春期分泌最旺盛，隨后逐漸減少。它肯定的作用是促進生長發育和影響代謝。最近發現，生長激素對神經系統疾病也具有較廣泛的生理作用，特別是在神經修復和神經保護方面有比較肯定的作用。

1 生長激素與神經再生和神經發育

生長激素是一種多向性激素，從胚胎發育期到成年期，可以在多個系統發揮作用，包括神經系統。越來越多的證據表明，生長激素參與大腦神經元的發育、分化以及功能整合的過程；大量證據表明，生長激素可以刺激神經元、星形膠質細胞、內皮細胞和少突膠質細胞的再生，以及髓鞘的生成和樹突多樣化的形成[1]。

生長激素在神經發育過程中的調節作用是通過多種機制完成的，包括對神經前體細胞和新生神經元的增殖、分化、轉移的調控。Lyuh等的體外研究發現，神經雜交細胞在一定的生長激素濃度中培養時處于增殖狀態，高于此范圍，神經雜交細胞就會處于分化狀態[2]。

生長激素還能調節神經干細胞的存活、轉移和凋亡。Martinez-Moreno等的研究表明，生長激素抑制神經干細胞凋亡可能與生長激素釋放激素的水平有關[3]。盡管最近有研究表明生長激素對神經干細胞的轉移有一定的作用，但作用機制仍不明確。Pathipati等發現，生長激素和催乳素均可促進神經前體細胞的增殖和轉移，尤其是在高濃度時作用更明顯，并且發現生長激素是通過催乳素受體進行信號轉導，而不是通過本身受體來促進神經干細胞的遷移[4]。

成年時期，生長激素對大腦的功能仍有重要作用。有記錄表明，生長激素對某些動物的運動、攝食行為和睡眠有一定作用[5]。生長激素的這些作用主要與大腦內神經遞質的調節作用有關。除此之外，生長激素還能夠提高人類和實驗動物的記憶和學習等認知功能[6]。Srimontri等在大鼠海馬內注射重組人生長激素后，發現快反應基因Arc、Nr4a1和Npas4 mRNAs的表達發生變化，而這種變化與大鼠的探索行為和自發運動具有相關性[7]。

生長激素在中樞神經系統的某些作用可通過提高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達完成。生

長激素通過肝臟內生長激素受體促進肝臟IGF-1的合成釋放，在正常腦組織中存在生長激素和IGF-1以及它們的受體。對大鼠的研究發現，血液中來自肝臟的IGF-1可以穿過血腦屏障與腦內各處的IGF-1受體結合而發揮作用[8]。越來越多的證據表明，生長激素也可通過直接作用于神經元而發揮作用。生長激素受體廣泛分布于中樞神經系統，包括神經膠質細胞、神經細胞、內皮細胞和小神經膠質細胞，生長激素可根據其理化性質通過血腦屏障，直接作用于其受體而發揮神經保護作用[9]。

2 缺血缺氧性腦病

缺血缺氧性腦病是指因大腦缺血缺氧造成腦損害和由此引發的一系列神經精神癥狀。目前傾向于認為，它的發生是多環節、多損傷因素相互作用的結果，最終會導致神經細胞的炎癥性壞死和凋亡，從而繼發性引起神經系統功能性障礙。

雖然不同原因(年齡、缺血缺氧程度等)導致的神經精神癥狀可能不同，但大多會伴有癲癇、感覺功能障礙、認知功能障礙、情感障礙和行為障礙[10]。由宮內窘迫、新生兒窒息缺氧引起的缺血缺氧性腦病常見的后遺癥有腦性癱瘓、腦積水、智力低下、癲癇。

在缺氧條件下，大腦產生神經營養性因子可作為一種內源性保護機制，減少神經元的損傷。一些研究表明，生長激素治療對缺血缺氧性腦病具有明顯的神經保護作用[11]。缺血缺氧性腦病缺血半暗帶周圍不僅神經營養性因子和神經保護性因子被激活，生長激素和生長激素受體表達也明顯增高，提示生長激素和神經保護有密切聯系。Li等在研究睡眠呼吸障礙動物模型導致的缺氧性腦損傷時發現，生長激素治療可減少缺氧引起的神經元損傷以及相關的認知功能障礙[12]。

有研究表明，生長激素和IGF-1對新生兒期缺氧缺血性腦損傷具有中等程度的保護作用。將生長激素注入缺氧缺血性腦損傷后的鼠腦中，可發現腦損傷的面積較對照組明顯縮小，程度也較對照組明顯降低[13]。生長激素的神經保護機制可能與局部誘導IGF-1的產生有關。Shin等將生長激素直接注入缺氧缺血性腦損傷小鼠的腦室內，發現生長激素可通過減少神經細胞凋亡而促進小鼠的恢復[14]。Alba-Betancourt等將15 d的雞胚胎放在缺氧環境中24 h，發現大腦和小腦內生長激素水平均增加；給予外源性生長激素后，Bcl-2表達增多，caspase-3表達降低，說明細胞活性增加，而細胞凋亡的比例降低[15]。

除了神經保護作用，生長激素還能夠促進缺血缺氧性腦病后的神經再生過程。大量的研究表明，缺血缺氧性腦病發生后，大腦的神經再生能力增強，神經干細胞可遷徙到受損區域替代受損的細胞。這個過程受某些神經營養性生長因子調節。有研究表明，這些因子在生長激素治療后表達量增加，從而提高大腦的神經再生能力。Li等發現，持續低氧狀態可導致生長激素mRNA和蛋白以及IGF-1表達增加，而生長激素治療可改善間斷低氧導致的海馬損傷和相關的認知障礙，其可能與生長激素水平增加促進神經再生有關[12]。

有研究發現，缺血缺氧性腦病引起的腦癱兒童身高增長很慢，最終導致身高低于正常，但是腦癱兒童的生長激素分泌能力是否受損仍不明確[16]。基于此，生長激素被用于腦癱患者以促進其身高增長。有研究表明，在給予腦癱和生長激素缺乏癥兒童生長激素治療與適當的肢體康復訓練后，他們的一些運動功能和認知功能得到較明顯改善[17]。因此生長激素治療可能對腦癱兒童具有改善認知的作用。

3 腦卒中

目前，腦卒中是造成全世界成人致死率和致殘率的主要原因之一。盡管腦卒中普遍存在，有效的治療措施卻很少。腦卒中患者通常有肢體功能障礙和感覺障礙。Yamashita等發現，局灶性腦缺血動物模型的側腦室室管膜下區產生神經干細胞的能力增強，這種能力可持續數天或數周，產生的神經干細胞遷徙到病灶部位，起到神經修復作用[18]。因此，針對腦卒中患者，可通過促進大腦的神經再生來改善預后。劉海濤等研究重組人生長激素治療缺血再灌注損傷大鼠時發現，損傷部位的神經元細胞凋亡顯著減少，nestin蛋白顯著增加[19]。說明生長激素不僅能促進神經元修復，還能減少神經細胞的凋亡。Pathipati等制作腦卒中動物模型后4 d開始予生長激素治療，生長激素直接微量泵入側腦室并持續6周，結果表明，生長激素治療能夠促進神經干細胞增殖，并且改善動物的空間記憶能力[20]。初步研究表明，生長激素對腦卒中患者確有一定的效果。完全性腦卒中患者在最佳康復時期，生長激素治療能夠提高患者巴氏指數，降低肌肉疲勞，抑制肌肉纖維數量的減少[21]。

4 腦外傷

腦外傷是35歲以下青年人死亡及致殘的主要因素。腦外傷可以導致運動障礙以及記憶、執行功能下降等認知性障礙。目前對腦外傷所造成的損傷還沒有有效的療法，大部分治療措施都是針對腦外傷急性期的神經保護性治療，對于慢性期腦外傷患者的治療并不是很有效。

有研究發現，重度腦外傷患者急性期時可出現生長激素一過性增高，中重度腦外傷患者傷后3～7 d常表現為垂體激素水平升高，而傷后2周激素水平會降至正常，甚至低于正常；在慢性期內最易出現不同程度生長激素缺乏[22]。目前大量的實驗研究旨在探討生長激素對腦外傷并發生長激素缺乏癥患者的效果。一些患者經過生長激素替代治療后的確出現一些好的效果，包括營養代謝、生活質量評分以及認知功能的改善；這些患者也出現了運動功能及肌肉力量的提高[23]。生長激素和肢體訓練聯合治療后，效果更明顯。

雖然大部分腦外傷患者出現生長激素缺乏的現象，但生長激素缺乏是否是開始使用生長激素替代治療的強制性指標仍有待研究。生長激素缺乏和腦外傷所導致的功能障礙之間的關聯并沒有完全確定。雖然一些研究顯示，生長激素缺乏的患者有

輕微認知功能障礙的表現，但另一組研究顯示，腦外傷的成年患者中，生長激素缺乏和認知功能障礙并沒有相關性[24]。生長激素缺乏可能僅僅是腦外傷引起的后果之一，而不是腦外傷導致功能障礙的主要因素。Heredia等研究顯示，額葉皮質嚴重受損但不存在生長激素缺乏癥的大鼠模型，早期應用生長激素治療后，能夠明顯改善運動功能[25]。Lavrnja等研究大鼠大腦皮層損傷后損傷部位的生長激素受體表達，發現垂體內生長激素含量變化與受損皮層生長激素受體表達具有相關性，受損皮層神經膠質細胞增殖過程和生長激素受體表達增多可能有關[26]，這些研究表明，盡管腦外傷后出現生長激素缺乏的患者是生長激素替代治療的首選，但是無論是否存在生長激素缺乏，生長激素治療對患者均有一定的效果[27]。

5 其他神經系統疾病

肌萎縮性脊髓側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種神經系統疾病，其特征是進行性運動神經元變性。目前沒有有效的治療方法，神經元變性導致大部分患者最終死亡。2/3的ALS患者存在生長激素缺乏[28]。目前一些臨床實驗調查生長激素或IGF-1治療是否對ASL存在一定作用[29]，但這些研究表明，生長激素或IGF-1對ASL導致的肢體功能障礙或患者生存率無任何作用。值得注意的是，生長激素被證明在第1個月能夠提高肌肉力量和改善一些臨床癥狀，但這種作用并沒有在所有治療組中出現。這些研究表明，生長激素目前還不能作為ALS藥物治療的一個選擇。針對一些ALS患者為什么對生長激素治療有反應還需要做進一步研究。

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是另一個神經退行性疾病，其特點是進行性選擇性腦區神經元缺失，與認知功能惡化有關。因為AD是一種與年齡相關的疾病，隨著人類平均壽命提高，這種疾病的發病率在世界范圍內也在增加，并成為一個醫學和社會問題。生長激素治療已經在AD動物實驗中進行了評估。研究發現，外源性生長激素治療能夠明顯降低AD動物的學習和記憶減退的程度[30]。雖然這些作用的機制仍有待進一步研究，但似乎仍是通過其神經保護作用。AD初期應用生長激素進行治療效果會更明顯。

此外，有研究表明，腦腫瘤術后的放射治療易引起生長激素缺乏和增加中樞神經系統腫瘤的發生率，但Patterson等對12,098個腦腫瘤術后幸存的5歲兒童進行回訪統計，發現生長激素治療和神經膠質瘤和腦膜瘤的發生率并無相關性[31]。

綜上所述，生長激素在治療某些神經系統疾病時，的確具有一定作用，但仍需要更深入的研究。雖然基礎研究為生長激素在神經保護和神經修復的積極影響提供了一些證據，尤其是生長激素治療與其他方法(藥物、物理、認知治療)結合后的顯著作用，但臨床研究方面仍需進一步驗證和更深入地研究其具體機制。

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Role of Growth Hormone in Treatment for Neural Diseases(review)

SUN Xiao-jing,ZHANG Hao.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Department of Neurological Rehabilitation,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing100068,China

Growth hormone mainly promotes metabolism,and growth and development,and works for all organs and organizations. Some studies have found that growth hormone also played a role in the neurogenesis and neural repair after neural diseases.This paper summarized the role of growth hormone in the treatment for some neural diseases and the possible mechanisms.

growth hormone;neurogenesis;neuroprotection;neural repair;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.014

R741

A

1006-9771(2015)01-0054-04

2014-02-10

2014-06-30)

中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金(No.2012CZ-5；No.2011CZ-6)。

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復科，北京市100068。作者簡介：孫曉靜(1988-)，女，北京市人，碩士研究生，主要研究方向：生長激素和腦外傷。通訊作者：張皓。E-mail:zh1665@163.com。