microRNA在中醫藥防治中風中的研究進展*

索慶芳，王 筠，趙海蘋，梁 媛

(1．北京王府中西醫結合醫院，北京 100049;2．中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700; 3．首都醫科大學宣武醫院，北京 100053)

microRNA在中醫藥防治中風中的研究進展*

索慶芳1，王 筠2△，趙海蘋3，梁 媛2

(1．北京王府中西醫結合醫院，北京 100049;2．中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700; 3．首都醫科大學宣武醫院，北京 100053)

中風的發病率正在逐年上升，具有高致殘率、高病死率、高復發率的特征。小RNA(microRNA，miRNA)是一類長度為19～22個核苷酸的非編碼小分子RNA，參與了神經系統的生理功能及病理改變，它們與其靶基因共同參與內皮機能障礙、神經與血管的異常調節、炎癥、細胞凋亡和細胞外基質重塑等導致中風的重要環節。目前隨著對miRNA研究的深入，發現miRNA與中醫藥防治中風的關系密切。故從microRNA與中風中醫病因、中醫病機、中醫藥治療的關系3個方面系統闡述了miRNA在中醫藥防治中風研究領域中的應用。

microRNA;防治;中風;研究進展

腦卒中是一類嚴重危害人類健康和生命安全的難治性疾病，具有高致殘率、高病死率、高復發率的特征，發病率逐年上升［1］。腦卒中屬于中醫“中風”范疇，中醫藥在防治中風方面有其自己獨特的、傳統的理論與方法。微小RNA(microRNA，miRNA)是真核生物中一類長度為19～22個核苷酸的參與基因轉錄后水平調控的非編碼小分子 RNA［2］。microRNA與神經系統的生理功能及病理改變密切相關，已經成為中風病診斷、預防和治療的重要工具［3］。對microRNA的深入研究有可能突破中風的中醫藥現代研究瓶頸，為中醫藥防治中風提供新的思路和方法。

1 miRNA與中風的中醫病因

自唐宋以前的倡導“外風”立論，到金元時代突出以“內風”立論，到明清至近代對中風病因學的認識漸趨全面，中風的中醫學病因在各種認知中逐漸完善。筆者現從“正虛”和“邪聚”兩個角度闡釋miRNA與中風中醫學病因的關系。

《靈樞·九宮八風》曰:“其有三虛而偏于邪風，則為擊仆偏枯矣”等。張仲景認為，中風根由是因氣血不足、脈絡空虛、風邪乘虛入中，致經脈閉阻、瘀塞不通，以致氣血不能暢行、筋脈失卻濡養之故。《醫林改錯》說:“中風半身不遂，偏身麻木”是由“氣虛血瘀”而成。以上病因都以“正虛”特別是“氣血不足”為主要因素，這與現代醫學對中風發病原因的認識是一致的。miRNA與腦血管缺血的關系非常密切。在臨床水平，Sepramaniam等用TaqMan低密度表達芯片技術對68例急性期缺血性中風患者進行了microRNA組學檢測，并與健康人進行對比，發現了一組包括hsa-let-7e、hsa-miR-1261、hsa-miR-182等在內的32個特異性變化的 miRNA［4］，并將這組miRNA作為臨床急性期中風的生物學標識。在動物水平，Jeyaseelan發現大腦中動脈栓塞的模型在大鼠再灌注損傷后let-7、miR-7、miR-424等表達下調，而miR-210、miR-215、miR-451等表達上調［5］。在細胞水平，Yin等［6］發現氧糖剝奪的神經元miR-497表達發生變化，并進一步發現miR-497表達下降抑制神經元死亡，而miR-497表達上升使神經元丟失增多，這一過程與抑制Bcl-2和Bcl-w的表達相關。

“邪聚”包括痰濕、熱毒等實邪的壅滯。如《素問·通評虛實論》曾明確指出:“仆擊、偏枯……甘肥貴人則膏梁之疾也。”《醫鑒》:“肥人多中風者，以其氣盛于外，而歉于內也，肺為氣出入之道。人肥則氣急，急則肺邪盛……故痰涎壅盛。”miRNA與脂質代謝的關系非常密切。Zheng等［7］證實，miRNA-10b參與脂肪形成過程。劉擎等［8］進一步闡釋了循環miRNA通過調控PPARγ促進定向分化神經干細胞。越來越多的實驗證據表明，miR-155是缺血中風發生后誘導炎癥反應的主要分子之一。miR-155 是TLR通路的正向調控分子，在LPS或IL-1誘導的單核/巨噬細胞中表達增加，該過程主要通過對NF-κB通路的調控來實現。增加的miR-155反過來可激活IKK(IκB的激酶)和NF-κB及下游炎癥因子的表達［9］，通過這種途徑，miR-155與炎癥因子就形成了反饋環路，從而引發更嚴重的炎癥反應，而沉默miR-155則能減輕小鼠巨噬細胞炎癥因子的分泌［10］。

2 miRNA與中風的中醫病機

“腦脈閉阻，腦髓失養”和“濁毒內蘊，損傷腦絡”是中醫學認識中風的兩個重要病機闡述［11］，而這兩大病機也始終貫穿miRNA的異常變化。腦為髓之海，由先天之精所化生，后天腎精及水谷精微所轉化，而腦髓生理功能的正常發揮有賴于氣血津液的充養。“血氣者，人之神”(《素問·八正神明論》)，都說明氣血是腦神功能的物質基礎。脈管是一個相對封閉的管道系統，氣血循行其中，由于脈管具有“壅遏營氣，令無所避”的功能，所以一旦腦脈閉阻、氣血不能上呈以充養腦髓，則其功能迅疾受損，發為中風。Xin等［12］發現，來自中風小鼠骨髓間充質干細胞中的miR-133b可通過exosome(胞外體)的介導，促進神經元的軸突生長。“濁毒內蘊，損傷腦絡”的病機變化認為，內生毒邪是病理條件下機體功能失調，代謝產物不能得到清除，蘊積體內而化生的能對機體造成嚴重危害的病理物質。中風病腦缺血激活小膠質細胞，活化后的小膠質細胞產生大量的炎癥因子、趨化因子等，超過了機體自身對這些物質的清除能力，成為有害的毒性物質，形成“毒邪”的主要來源。“毒邪”難以疏解，通過各種作用途徑造成神經元的嚴重損害，使得神經元失去功能，戕害“腦神”，使神機失用。有研究表明，miR-424［13］及miR-181c［14］可通過抑制缺血損傷的小膠質細胞增殖及其炎癥因子的分泌，從而對神經元起到保護作用。

3 miRNA與中風的中醫藥治療

基于miRNA研究技術的完善和成熟，中醫藥治療中風的miRNA機制引起越來越多學者的關注，開始從miRNA的角度對中醫藥治療中風的機制進行探索。鄭仕平［15］研究發現，通督調神針灸預處理可能通過調控miR-290、miR-494及miR-664的表達降低AQP4、MMP9相對表達量，誘導腦缺血耐受，減輕腦水腫。毛蕊異黃酮是中藥黃芪中提取的一個典型的植物雌激素。Yong等［16］的研究結果顯示，毛蕊異黃酮顯著減少腦梗死體積和腦水腫，改善神經功能缺損，其機制可能與毛蕊異黃酮調控雌激素受體α與miR-375之間的正反饋有關。

4 結論與展望

miRNA已被公認為是基因表達調控的核心因子之一，為中風的診治提供了新的方向，也為解析中醫藥治療中風的科學內涵提供了新的思路。應加強miRNA與中風中醫證候學方面的研究，將miRNA引入中風中醫證候，運用miRNA芯片和生物信息學技術，建立與證候相關的miRNA調控網絡，有可能進一步從轉錄后水平闡明中風的中醫證候實質。運用生物信息學軟件可以預測出miRNA的靶基因，根據miRNA對靶基因調控作用和靶基因之間的相互作用，可能構建出與中風的中醫證候相關的miRNA調控網絡;從miRNA解析中醫藥治療中風的機制方面比較于腫瘤研究領域還處在初始階段。應當始終貫穿中醫學的整體觀念，恰如現代醫學認為腦微血管內皮細胞-神經元-膠質細胞構成的神經血管單元是一個整體一樣，應注重中醫藥通過調節miRNA從而對神經組織不同細胞類型之間關系的調節作用，善于利用細胞之間的通訊，闡明中醫藥對miRNA的調節機制。

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R255．2

A

1006-3250(2015)10-1330-02

2015-03-10

國家自然科學基金資助項目(81473449，81102679，81201028)

索慶芳(1979-)，女，黑龍江人，主治醫師，醫學碩士，從事中醫藥治療腦病的臨床與研究。

王 筠，副研究員，從事中醫藥防治心腦血管疾病的基礎研究，Tel:010-64089029，E-mail:maggie．wj@126．com。