巴塞羅那肝癌分期B期、C期原發(fā)性肝癌患者肝動脈灌注化療栓塞術(shù)后長期口服低劑量替吉奧的療效觀察

桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,任偉新

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·論著·

巴塞羅那肝癌分期B期、C期原發(fā)性肝癌患者肝動脈灌注化療栓塞術(shù)后長期口服低劑量替吉奧的療效觀察

桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,任偉新

目的 評價巴塞羅那肝癌(BCLC)分期B期、C期的原發(fā)性肝癌(HCC)患者在肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)后長期口服低劑量替吉奧的療效。方法 選取2011年12月—2013年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科接受治療且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者53例，按其住院時間順序分為試驗組(28例)和對照組(25例)。試驗組TACE后聯(lián)合口服替吉奧治療；對照組單純采用TACE治療。記錄兩組患者毒副作用。采用Kaplan-Meier法繪制無疾病進展生存曲線，采用Log-rank檢驗進行生存曲線的比較。結(jié)果 試驗組無疾病進展時間為8.0～16.3個月，中位無疾病進展時間為12.3個月，95%CI為(11.8，13.3) 個月。對照組無疾病進展時間為5.0～11.2個月，中位無疾病進展時間為9.1個月，95%CI為(8.6，9.9) 個月。其中3例達部分緩解(PR)者腫瘤縮小后手術(shù)切除。試驗組患者服用替吉奧后4例腹瀉，2例中性粒細胞減少，2例惡心、嘔吐，毒副作用在1～2級，發(fā)生率分別為14.3%、7.1%和7.1%。試驗組無疾病進展時間長于對照組(χ2=35.531，P<0.05)。結(jié)論 BCLC分期B期、C期的HCC患者TACE后聯(lián)合口服替吉奧治療是一種安全、有效的治療方法。

肝腫瘤；肝動脈灌注化療栓塞術(shù)；化學(xué)療法,腫瘤,局部灌注；替吉奧；治療結(jié)果

桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,等.巴塞羅那肝癌分期B期、C期原發(fā)性肝癌患者肝動脈灌注化療栓塞術(shù)后長期口服低劑量替吉奧的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(27)：3324-3327.[www.chinagp.net]

Sang ZJ,Wang HM，Ji WZ，et al.Observation of curative effect of long-term oral administration of low-dose gimeracil and oteracil potassium after TACE on patients with BCLC stage B and C[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3324-3327.

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上致死率排第3位的惡性腫瘤，中國則是發(fā)病率最高的地區(qū)，近年來發(fā)病率還有上升趨勢[1]。肝癌治療至今雖已有百年歷史，但是肝癌人群的5年生存率仍然很低，即使美國也不高于8%。說明對肝癌治療的研究仍需大力推進，究其原因還是由于肝癌病灶清除過程中反復(fù)復(fù)發(fā)引起的肝功能破壞。肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)是當(dāng)前日益受到重視的一種局部治療方法，尤其對無法切除的巴塞羅那肝癌(barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期為B期、C期的肝癌。盡管TACE微創(chuàng)，但反復(fù)接受仍會對肝臟功能造成損害，其治療次數(shù)及時機也無統(tǒng)一結(jié)論，對于肝癌TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的患者，HCC診療指南(2011年版)[1]中并無可供推薦的持續(xù)治療方案，影響了其持續(xù)性治療的效果。Qin等[2]的亞太多中心EACH 研究臨床試驗表明，奧沙利鉑及氟尿嘧啶使肝癌有較好的臨床獲益。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，其包含替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)[3]。周儉等[4]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，替吉奧可以抑制HCC細胞的生長與轉(zhuǎn)移，然而肝癌臨床應(yīng)用則很少報道。結(jié)合以上情況，本研究對BCLC分期B期、C期接受單藥奧沙利鉑TACE后1周內(nèi)無明顯肝功能損害且碘化油沉積穩(wěn)定的HCC患者，給予長期低劑量口服替吉奧治療，探索TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的HCC患者新的治療方式，在盡可能減輕臟器損害的同時，獲得更長時間的無疾病進展時間，提高治療效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)檢查或B超、CT、MRI和數(shù)字減影血管造影(DSA)等兩種以上的影像檢查結(jié)合血清甲胎蛋白(AFP)確診的肝癌患者；(2)患者或家屬拒絕手術(shù)，有意愿接受TACE并能夠堅持者；(3)預(yù)計生存時間≥3個月者；(4)功能狀態(tài)(karnofsky,KPS) 評分>70分者；(5)體力狀況(performance status,PS)評分≤2分者；(6)符合HCC的臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：BCLC分期B期、C期者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)明確診斷時可行手術(shù)切除并愿意手術(shù)者；(2)預(yù)計生存時間<3個月者；(3)肝功能分級C級者；(4)無法耐受或拒絕TACE或化療者；(5)已接受放化療者；(6)患者治療后病情進展即退出者；(7)有外科手術(shù)指征者。

1.3 臨床資料 選取2011年12月—2013年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科接受治療且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者53例，按其住院時間順序分為試驗組28例，對照組25例，年齡36～73歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、Child-Paugh分級、AFP水平、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、乙肝表面抗原陽性率、BCLC分期、病理分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.4 治療方法 試驗組在TACE后7 d開始口服替吉奧25 mg/次，2次/d(早晚固定時間)，連用14 d后停藥7 d作為1個療程,服用時機在TACE后7 d，復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血，持續(xù)服藥至疾病進展，至少堅持用藥2個完整療程及以上。對照組單純TACE治療，1次/月，至少2次，對照組患者均復(fù)查CT至碘化油沉積穩(wěn)定。兩組TACE均采取碘化油乳劑乳化50 mg奧沙利鉑充分栓塞，碘化油具體用量根據(jù)病灶不同適量調(diào)節(jié)。

1.5 療效評價 TACE后間隔1月隨訪，隨訪至疾病進

注：AFP=甲胎蛋白，BCLC=巴塞羅那肝癌

展，完善相關(guān)影像學(xué)檢查，直至影像學(xué)評估其疾病明顯進展。肝臟腫瘤治療情況參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST )評價，主要反應(yīng)最長徑總和的變化。完全繪解(CR)：所見視野內(nèi)腫瘤病變?nèi)肯Р⒅辽倬S持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑(兩徑)乘積減少30%以上，并維持4周以上，無新的病變出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶的兩徑乘積減少30%以下或增加20%以下，無新的病變出現(xiàn)。進展或惡化(PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增加20%以上或出現(xiàn)新病灶。無疾病進展為CR+PR+SD。毒副作用的評價依據(jù)WHO常見抗癌藥物毒副作用的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)經(jīng)Excel 2003分析整理，采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制無疾病進展生存曲線，采用Log-rank檢驗進行生存曲線的比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 試驗組無疾病進展時間為8.0～16.3個月，中位無疾病進展時間為12.3個月，95%CI為(11.8，13.3) 個月。對照組無疾病進展時間為5.0～11.2個月，中位無疾病進展時間為9.1個月，95%CI為(8.6，9.9) 個月。其中3例達PR者腫瘤縮小后手術(shù)切除。試驗組患者服用替吉奧后4例腹瀉，2例中性粒細胞減少，2例惡心、嘔吐，毒副作用在1～2級，發(fā)生率分別為14.3%、7.1%和7.1%。

2.2 兩組患者無疾病進展時間比較 試驗組無疾病進展時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=35.531，P<0.05，見圖1)。

3 討論

HCC是我國乃至亞太地區(qū)最嚴(yán)重的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤的第3位，由于此病早期無典型癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀來醫(yī)院就診時大多數(shù)患者已屬于中晚期，手術(shù)切除率低。對于不能手術(shù)切除的患者目前主要采取TACE、局部注射無水乙醇、微波、射頻等微創(chuàng)手術(shù)、化療或靶向治療等綜合方法[6]。通過靜脈給藥的全身化療雖然有一定療效，但其作用于腫瘤細胞的劑量依靠血液全身分布的方式分配，故單純靜脈化療大劑量沖擊方式的毒副作用對機體各臟器功能有較大的損害。雖然近年來有學(xué)者研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類靜脈給藥取得了一定的效果[2]，但其在臨床上較少應(yīng)用。對于無法切除的BCLC分期B期、C期的HCC，TACE是指南[4]推薦的方案，但其治療目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其手術(shù)方案流程各異，化療藥物應(yīng)用并無詳細的說明。

替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物的抗癌藥物，主要構(gòu)成有FT和另外兩類機體調(diào)節(jié)劑CDHP及OXO[7]。主要組分FT是5-氟尿嘧啶(5-Fu)的前體藥物，口服的藥物生物利用度十分優(yōu)良，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。調(diào)節(jié)組分OXO阻斷5-Fu的磷酸化，OXO在機體消化系統(tǒng)，特別是胃腸道組織中的藥物分布濃度很高，發(fā)揮拮抗乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(DPD)的作用，從而影響5-Fu在消化系統(tǒng)中的分布，結(jié)果是FT向5-FUMP轉(zhuǎn)化受到抑制，使更多的FT有效成分進入肝臟。有研究結(jié)果表明，連續(xù)口服OXO后內(nèi)源性尿嘧啶迅速降低，表明OXO對DPD的可逆性抑制作用增強[7]，使得5-Fu毒副作用明顯減輕。調(diào)節(jié)組分CDHP分布于肝臟,抑制二氫嘧啶脫氫酶分解FT，減少FT的分解代謝，能夠使FT緩慢轉(zhuǎn)化并釋放5-Fu，類似于TACE中碘化油乳劑乳化奧沙利鉑的作用，有利于維持循環(huán)血液中長時間的5-Fu有效藥物濃度，繼而使局部腫瘤組織中FT的磷酸化產(chǎn)物5-FUMP維持較高的濃度,從而獲得與5-Fu持續(xù)靜脈給藥類似的效果。口服藥物極大地提升了患者的服藥依從性。以上兩種調(diào)節(jié)劑的存在，使口服替吉奧后的抗腫瘤作用增強，消化道的毒副作用明顯降低。替吉奧口服給藥與5-Fu靜脈給藥相比具有以下優(yōu)點：(1)循環(huán)系統(tǒng)中血藥濃度持續(xù)維持在較高水平從而提高其抗癌活性；(2)藥物毒性明顯減少；(3)口服給藥方便，依從性好。與此同時，TACE后聯(lián)合替吉奧治療腫瘤，在理論上使碘化油乳劑乳化奧沙利鉑的栓塞與緩釋作用和替吉奧的自我緩釋聯(lián)合，具有更好的效果。含替吉奧的化療方案在胃癌治療中具有較好的療效，相對危險度(RR)達54%，中位生存時間(OS)達13個月[8-9]。

研究表明，口服替吉奧25～200 mg/次后，F(xiàn)T、CDHP、OXO和5-Fu的曲線下面積(AUC)和Cmax呈劑量依賴性上升[10]。早晚2次，14天大豆異黃酮(S1)持續(xù)口服劑量32～40 mg/m2，在給藥后第1、7、14、28天檢測循環(huán)中血藥濃度，結(jié)果表明，血藥濃度可迅速達到穩(wěn)態(tài)[10]。肝細胞中存在著羧酸酯酶，可以使FT轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氧-5氟胞苷，在肝細胞和腫瘤細胞內(nèi)高活性的胞苷脫氨酶作用下，轉(zhuǎn)變成5-脫氧-5氟尿苷(5-DFUR氟鐵龍)，最后經(jīng)由腫瘤細胞內(nèi)含量及活性遠較正常肝細胞高的胸苷酸磷酸化酶作用，轉(zhuǎn)化為5-Fu，進而發(fā)揮S1的抗腫瘤作用[11]。縱觀整個過程，其限速酶是胸苷酸磷酸化酶，但是此酶在腫瘤細胞中的含量和活性較正常肝細胞高，故而替吉奧只會在腫瘤細胞的毒性作用具有較高的選擇性[12]。

本研究方案對于不能手術(shù)切除的BCLC分期B期、C期的HCC采用替吉奧聯(lián)合TACE治療，實驗組28例患者中，無疾病進展時間最短者為8.0個月，最長者為16.3個月，繼續(xù)隨訪觀察，中位無疾病進展時間為12.3個月；對照組25例患者中，無疾病進展時間最短者為5.0個月，最長者為11.2個月，中位無疾病進展時間為9.1個月；且Log-rank檢驗顯示，試驗組無疾病進展時間長于對照組。以上結(jié)果提示，不能手術(shù)切除的BCLC分期B期、C期的HCC患者在TACE基礎(chǔ)上服用替吉奧的療效優(yōu)于單純TACE治療，考慮替吉奧與TACE可能具有協(xié)同抗腫瘤作用。相關(guān)文獻中尚未見有關(guān)HCC患者TACE后無疾病進展時間的報道，也未見TACE聯(lián)合替吉奧治療的報道。替吉奧引起的毒副作用主要表現(xiàn)為中性粒細胞減低與腹瀉，均為1～2級，嚴(yán)重反應(yīng)的患者罕見，較文獻報道的毒副作用少[3]，可能與用藥劑量較小有關(guān)。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合TACE治療BCLC分期B期、C期的HCC的方案，具有較好的療效，在TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的HCC的治療指南尚處于空白時期，值得進一步推廣，其在抵抗肝臟腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和控制疾病進展中的作用，尚待進一步的觀察研究。

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(本文編輯：李婷婷)

Curative Effect of Long-term Oral Administration of Low-dose Gimeracil and Oteracil Potassium After TACE on Patients With BCLC Stage B and C

SANGZe-jie,WANGHua-ming，JIWei-zheng，etal.

DepartmentofInterventionalRadiology，302MilitaryHospitalofChina,Beijing100039,China

Objective To evaluate the curative effect after long-term oral administration of low-dose gimeracil and oteracil potassium following transarterial chemoembolization (TACE) on patients with Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage B and C.Methods We enrolled 53 HCC patients who accorded with inclusion and exclusion criteria and were admitted into the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University From December 2011 to December 2013.According to the sequence of admission,the subjects were divided into two groups:trial group (n=28) and control group (n=25).The trial group was given TACE and the oral administration of gimeracil and oteracil potassium,and the control group was only administrated with TACE.The toxic and side effects of the two groups were recorded,Kanplan-Meier analysis was conducted to analyze the PFS,and Log-rank test was undertaken to compare the survival curves.Results The PFS time of the trial group was 8.0-16.3 months,the median PFS time was 12.3 months (95%CI,11.8-13.3).The PFS time of the control group was 5.0-11.2 months,and the median PFS survival time was 9.1 months (95%CI，8.6-9.9).Three patients who had partial response underwent excision surgeries after tumors shrunk.In the trial group,four patients had diarrhea,2 patients had neutropenia,and 2 patients had nausea and vomiting after the administration of gimeracil and oteracil potassium.The toxic and side effect was at grade 1-2,and incidence rates of the three side effects were 14.3%,7.1% and 7.1%.The trial group was longer than control group in PFS time(χ2=35.531，P<0.05).Conclusion TACE combined with oral administration of gimeracil and oteracil potassium is safe and effective in the treatment of patients with BCLC stage B and C.

Liver neoplasms;Transarterial chemoembolization;Chemotherapy,cancer,regional perfusion；Gimeracil and oteracil potassium;Treatment outcome

100039北京市，中國人民解放軍第三0二醫(yī)院介入科(桑澤杰，王華明)；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科(紀(jì)衛(wèi)政，任偉新)

紀(jì)衛(wèi)政，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科；E-mail：jwzgxl@sina.com

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.014

2015-04-21；

2015-07-16)