梔子苷藥理學和毒理學研究進展

王恩力，董 方，姚景春（魯南制藥集團股份有限公司新藥藥理中心，山東臨沂 273400）

中藥梔子是茜草科植物梔子Gardenia jasminodiesEills的干燥成熟果實，其性寒、味苦，歸心肺三焦經，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒之功效。其內服治熱病心煩、黃疸赤尿、血淋澀痛、目赤腫痛、火毒瘡瘍，外用可治扭挫傷痛[1]。現代研究證明，中藥梔子中含有40多種生物活性物質，主要是環烯醚萜苷類和揮發油類，其中有效成分主要為環烯醚萜苷類物質，而梔子苷是中藥梔子中含量最高的環烯醚萜苷類物質[2]。筆者以“梔子苷”“Geniposide”等為關鍵詞，分別在中國知網、PubMed等數據中搜索近幾年發表的與梔子苷藥效學、藥動學、毒理學相關的文獻，并對代表性的文獻進行歸納總結后，綜述了梔子苷的藥效學、藥動學和毒理學特性，以期為梔子苷的開發和合理應用提供參考。

1 藥效學研究

1.1 鎮痛作用

梔子苷的鎮痛作用是比較早被發現的藥效作用，其鎮痛機制可能與激動阿片受體和抑制一氧化氮（NO）的合成和釋放有關。方尚玲等[3]報道，梔子苷在25 mg/kg劑量下能夠延長熱刺激所致小鼠無痛覺反應時間；楊宇等[4]報道，梔子苷能夠顯著減少醋酸導致的小鼠扭體次數，顯著提高熱板所致疼痛小鼠的疼痛閾值。

1.2 抗炎作用

梔子苷的抗炎作用明確，但其作用機制尚未完全清楚。現有資料表明，抗炎活性可能與抑制5-羥色胺、前列腺素、蛋白酶和溶酶體有關。張文娟等[5]證實，梔子苷對二甲苯導致的小鼠耳腫脹和角叉菜膠所致的小鼠足跖炎癥均有明顯的抑制作用；程合理等[6]通過利用角叉菜膠誘發大鼠足跖炎癥模型，進一步驗證了梔子苷的抗炎作用。

1.3 抗內毒素（LPS）作用

梔子苷的抗LPS作用為近年來研究較多的藥效作用。體、內外研究均表明，其對LPS具有顯著中和作用，能夠顯著抑制LPS誘導的炎癥因子釋放，拮抗LPS對機體的損傷效應。伏建峰等[7]研究表明，梔子苷能夠通過與LPS活性中心Lipid A結合，直接中和LPS，從而抑制LPS刺激單核巨噬細胞白血病細胞（RAW264.7）釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α），抑制LPS介導的細胞活化，減少細胞因子釋放，保護膿毒癥模型小鼠，并呈明顯的量效關系。王麗莎等[8]報道，梔子苷能夠通過減緩炎癥反應，保護LPS誘導的小鼠急性肺損傷，其潛在機制可能與阻止核轉錄因子（NF-κB）信號通路的激活有關。孫勇等[9]采用LPS灌注乳池復制乳腺炎模型小鼠，研究梔子苷對其影響。研究結果證明，梔子苷呈劑量依賴性地抑制小鼠乳腺組織的病理損傷，減弱TNF-α、白細胞介素6（IL-6）、IL-1β的表達，抑制LPS所導致的小鼠乳腺炎癥。

1.4 保肝利膽作用

梔子苷具有顯著的保肝利膽作用，能夠減少肝臟自由基生成和增強自由基清除能力，抑制炎癥因子釋放，促進膽汁分泌和排泄，可預防肝細胞損傷，并具有一定的靶向性。孫旭群等[10]采用ig給藥的方式，觀察梔子苷對正常大鼠和由異硫菁酸-1萘脂所致的肝損傷大鼠6 h內膽汁排出量以及膽固醇、總膽紅素、直接和間接膽紅素的影響。結果表明，梔子苷能明顯促進上述兩組大鼠的6 h膽汁排出量，但對膽固醇、總膽紅素、直接和間接膽紅素沒有明顯影響，說明其具有明顯的利膽作用。張立明等[11]通過小鼠四氯化碳急性肝損傷模型研究了梔子苷保肝作用可能的作用機制。結果表明，梔子苷能夠顯著抑制小鼠肝微粒體細胞色素P450（CYP）2E1的活性，降低自由基生成速率以及自由基對肝細胞的損傷，起到保肝的作用。Kim J等[12]利用C57BL/6肝缺血再灌注模型小鼠，考察梔子苷的保肝作用。結果表明，梔子苷在100 g/kg劑量下能夠減輕肝缺血再灌注引起的小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶升高和肝臟脂質過氧化程度，升高谷胱甘肽與谷胱甘肽二硫化物比值，減弱凋亡啟動因子tBid、細胞色素C蛋白的表達以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3的活性，明顯減少細胞凋亡數量。因此，認為梔子苷能夠顯著對抗小鼠肝缺血再灌注造成的肝損傷，其機制可能是減少氧化應激和細胞凋亡。Ma T等[13]考察了梔子苷對大鼠非酒精性脂肪肝（NASH）的保護作用。結果發現，梔子苷能夠降低大鼠肝指數及血脂水平、提高血清胰島素水平、降低TNF-α水平，還能夠抑制CYP2E1的表達、增加過氧化物酶增殖物激活受體α（PPAR-α）表達，從而發揮對NASH的保護作用。

1.5 腦缺血保護作用

梔子苷的腦缺血保護作用近年來受到更多的重視。張占軍等[14]通過線栓法復制大鼠腦缺血再灌注模型，探討了清開靈注射液中有效成分黃芩苷、梔子苷及其配伍治療腦缺血大鼠的藥效及藥理特點。結果表明，梔子苷及其配伍具有神經保護作用，并且對大鼠腦海馬組織蛋白激酶B（Akt/PKB）、環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）和磷酸化環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（P-CREB）的表達有影響。劉振權、辛海濤等[15-16]分別研究了梔子苷抗大鼠腦缺血再灌注損傷的潛在機制，其機制與梔子苷減少大鼠腦組織IL-1β、IL-6、TNF-α的含量，減弱模型大鼠腦組織細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子1（VCAM-1）及E選擇素（E-selection）的表達，減輕白細胞與血管內皮細胞間的黏附程度，從而抑制炎癥的發生及發展有關；與抑制大鼠局灶性缺血損傷引起的缺氧誘導因子1α（HIF-1α）和HIF-1α依賴性相關基因REP801 mRNA的表達，從而減少神經元凋亡有關。張小燕等[17]從分子水平上證明并解釋了梔子苷對局灶性腦缺血模型大鼠腦組織的保護作用。候金才等[18]研究了缺氧/復氧對原代培養的小膠質細胞Toll樣受體4（TLR-4）受體及其通路中髓樣分化因子88（MyD88）、人核轉錄因子κBp65（NF-κBp65）、磷酸化信號調節激酶2（p-ERK1/2）、磷酸化NF-κB抑制蛋白（p-IκBα）和p38的影響和不同濃度梔子苷的干預作用，以揭示梔子苷治療腦缺血的分子生殖學機制。結果表明，缺氧/復氧使TLR4通路蛋白磷酸化激活，梔子苷通過抑制TLR4通路蛋白而發揮抗炎效應，促進腦缺血的恢復。

1.6 抗氧化作用

梔子苷具有較強的抗氧化作用，能夠誘導大鼠嗜鉻神經瘤PC12細胞中血紅素加氧酶（HO-1）水平上調，從而增強細胞對氧化應激的耐受能力，提高細胞的抗氧化能力，且呈典型的量效關系。丁嵩濤等[19]采用過氧化氫（H2O2）復制體外培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）氧化應激損傷模型，研究了梔子苷的抗氧化應激作用。結果表明，梔子苷能夠明顯提高H2O2損傷內皮細胞的存活率，提高細胞內超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及一氧化氮合酶（NOS）的活性，并使培養液中NO含量增加，降低細胞內ROS水平，減少細胞凋亡，恢復內皮細胞增殖。武海霞[20]采用羥自由基和脂質過氧化體系，研究了梔子苷對自由基的清除能力以及對小鼠肝、腎、心組織勻漿脂質過氧化酶的影響。研究結果表明，梔子苷對羥自由基有明顯清除能力，對小鼠肝、腎、心組織勻漿有脂質過氧化抑制作用。

1.7 抗哮喘作用

抗哮喘作用是梔子苷近來新發現的一種藥理作用，報道相對較少，其作用機制也尚未完全明確。楊小豐等[21]利用BALB/C小鼠ip給予卵清白蛋白（OVA）致敏、鼻腔滴注OVA復制小鼠支氣管哮喘疾病模型，研究了梔子苷對OVA所致的小鼠過敏性哮喘的作用。結果顯示，梔子苷能明顯降低OVA誘導的小鼠氣道高反應性，抑制Th2型細胞因子IL-4、IL-5、IL-13的釋放以及減少血清中免疫球蛋白E（IgE）的含量，減輕肺組織炎性細胞浸潤及氣道黏液的過量分泌，其機制可能與阻滯NF-κB信號傳導有關。

1.8 抗糖尿病作用

梔子防治糖尿病的作用在我國古代即有記載，《本草綱目》記載梔子具有通小便、解消渴、明目的功效，而“消渴”即為現代中醫理論的糖尿病。近年，動物實驗證實了梔子苷作為梔子的主要有效成分，也具有良好的糖尿病防治作用，其機制與保護胰腺β細胞、激活過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體有關。顏靜恩等[22]利用小鼠荷糖試驗和四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖試驗，證明梔子苷具有劑量依賴性降低小鼠餐后血糖及糖尿病高血糖的作用。通過體外試驗推測，其降糖效果可能與PPAR-γ的激活有關。Liu J等[23]研究發現，梔子苷可拮抗GLP-1受體，有效保護胰島B細胞，具有潛在的預防或延緩糖尿病發生、發展的作用。

1.9 治療阿爾茨海默病作用

動物實驗證實了梔子苷能夠明顯改善阿爾茨海默病（AD）模型大鼠的學習和記憶能力。陳安泰等[24]利用AD模型大鼠探討梔子苷對AD大鼠學習、記憶能力的影響。結果表明，梔子苷能夠改善AD模型大鼠學習記憶能力，并對AD模型大鼠海馬細胞的病理學變化有抑制作用。王磊等[25]研究表明，梔子苷及其體內代謝產物（京尼平）均具有抗β-淀粉樣肽（β-amyloid peptide，Aβ）毒性損傷作用、抗氧化應激、抗內質網應激、抗炎癥反應以及促進神經生長作用，從而有效治療AD。

2 藥動學研究

近年來，隨著檢測手段的提高和各種在體、離體技術的發展，梔子苷的藥動學研究有了較大的進展，學者們對梔子苷在哺乳動物體內藥動學特征的研究正逐步加深。筆者就梔子苷在大鼠、犬、家兔和人體中的藥動學研究進展進行介紹如下。

2.1 大鼠藥動學

吳歡等[26]研究了正常大鼠單次ig給予梔子苷的藥動學特征。結果表明，大鼠ig給予梔子苷60 mg/kg后，t1/2α為（50.003 8±3.831 0）min，Vc為（44.419 3±3.447 1）L/kg，AUC0-∞為（136.231 5±8.552 0）mg·min/L，CL為（0.443 6±0.007 3）L/min；藥時過程符合權重為1的二室模型，體內分布較廣、消除慢、清除率低、平均滯留時間長，主要組織中藥物濃度高低依次為腎臟＞肝臟＞腦。王又紅等[27]研究了大鼠尾iv給予梔子苷后的體內藥動學特征。結果表明，大鼠經尾iv給予梔子苷12.5 μg/g后，t1/2α為12 187 min，t1/2β為38 614 min，Vc為0.302 L/kg，AUC0-∞為527 742 mg·min/L；藥時過程符合三室模型，消除快，體內滯留時間短。楊明等[28]比較了梔子苷ig、滴鼻、im與尾iv 4種不同給藥途徑給藥的藥動學特征。結果顯示，4種給藥途徑給予梔子苷50、8、8、8 mg/kg后，t1/2分別為（14 433±33.41）、（69.79±16.65）、（63.49±10.2）、（45.35±11）min，MRT分別為（242.64±35.92）、（111.11±20.35）、（59.97±23.77）、（45.35±11）min，cmax分別為（1.73±0.56）、（2.42±0.74）、（16.71±4.07）、（45.52±18.30）μg/ml，AUC分別為（464.32±56.76）、（331.87±56.98）、（548.81±80.24）、（844.50±140.27）μg·min/ml。楊軍宣等[29]深入考察了梔子苷鼻腔給藥的吸收性。結果表明，梔子苷鼻黏膜吸收方式主要為以兩側濃度差為動力的被動擴散，膜孔可能是其經鼻吸收的主要途徑。杜先華等[30]研究了梔子苷在大鼠腸道的吸收動力學特征。結果表明，其呈一級動力學過程，為被動擴散，各腸段之間吸收速率未見明顯差異。魏鳳玲等[31]將梔子苷制成乳劑涂布于NIH系小鼠背部皮膚，考察梔子苷經皮吸收特性。結果發現，其在16～48 h期間透皮吸收率較快，呈現持續等量透過皮膚的趨勢，60 h后透皮吸收量減少。

2.2 家兔藥動學

王巧明等[32]研究了家兔單次ig給予梔子提取液和直腸給予梔子提取液后的藥動學特征。結果表明，ig給藥和直腸給藥后，梔子苷均呈一室開放模型，兩種給藥途徑的t1/2分別為（167.70±8.63）、（59.60±4.63）min，AUC0-∞分別為（684.93±111.84）、（3 158.56±517.77）μ g·min/ml，CL/F（s）分 別 為（0.299±0.047）、（0.050 8±0.021 7）L/min，V/F（c）分別為（72.15±11.71）、（4.86±1.67）L/kg，tmax分別為（39.99±2.58）、（39.56±2.5）min，cmax分別為（2.40±0.88）、（25.43±6.87）μg/ml。與ig給藥比較，直腸給藥達峰時間縮短、峰濃度升高，生物利用度約為ig給藥的5倍，提示梔子苷ig給藥存在較大的胃腸破壞和首關效應。

2.3 犬藥動學

單獨研究梔子苷在犬體內藥動學特征的研究尚未見報道。樊天宇等[33]研究了通絡凍干粉針中梔子苷在Beagle犬體內的藥動學特征。結果表明，Beagle犬單次iv給予通絡凍干粉針后梔子苷的體內代謝t1/2為（120.1±39.4）min，cmax為（649.6±17.03）μg/ml，AUC0-∞為（36 534.8±2 402.3）min·μg/ml，MRT為（245.4±143.0）min，符合二室模型。AUC隨濃度增大而增加，表明在體內沒有蓄積作用，能夠完全消除。

2.4 人藥動學

單獨研究梔子苷在人體內藥動學特征的研究尚未見報道。吳秀君[34]研究了包含梔子苷的腦血寧注射液在人體內的藥動學特征。10名健康受試者iv給予腦血寧注射液后，tmax為（1.15±0.24）h，cmax為（3.261±0.947）μ g/ml，t1/2為（0.56±0.25）h，CL為（0.471 2±0.163 7）L/h，Vd為（0.346 3±0.112 5）L/kg。藥動學特征符合一室模型，給藥后10 h內70%以上藥物以原型經腎臟排出，提示iv給藥后人體內梔子苷的主要消除途徑為腎臟清除。

3 毒理學研究

3.1 肝臟毒性

肝臟是梔子苷的主要毒性靶器官，經不同途徑給藥時，肝臟毒性差異較大。現有資料表明，梔子苷po給藥時肝臟毒性最大，iv給藥時毒性相對較小，因此，有學者認為梔子苷本身并不是肝臟終毒物，其經口攝入后在胃腸道內由細菌β-葡萄糖苷酶水解生成的京尼平才是產生肝臟毒性的原因。楊洪軍等[35]研究發現，大鼠連續3 d ig給予0.28 g/kg梔子苷可導致肝質量增加，肝臟指數增大，血清中天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增加，血中膽紅素（TBIL）含量增加，表現出明顯的肝臟毒性。王波等[36]考察了梔子苷肝臟毒性的病理學特征。結果表明，梔子苷給藥組動物肝質量增加、肝臟指數增大，光鏡下可見肝細胞明顯腫脹變性，部分肝細胞壞死，匯管區有大量的毛細膽管增生。Ding Y等[37]進一步證實了梔子苷毒性主要集中在肝臟毒性上，并研究探討了梔子苷不同給藥周期的毒性。研究結果顯示，大鼠單次ig給藥的半數致死量（LD50）為1 431.1 mg/kg；劑量≥574 mg/kg時，就會引起大鼠肝臟毒性，毒性反應往往出現在ig給藥后24～48 h。亞慢性毒性研究顯示，ig給予梔子苷24.3 mg/kg和72.9 mg/kg兩種劑量下，于90 d內均不引起肝臟毒性，進一步表明梔子苷肝臟毒性可能與氧化應激、肝臟丙二醛濃度增加、總超氧化物歧化酶降低有關。王智勇等[38]對梔子苷ig、iv、鼻腔、im 4種給藥途徑的肝毒性進行了比較。結果發現，鼻腔給藥肝臟毒性最小。李德鳳等[39]比較了梔子苷對不同種系、不同月齡大鼠和小鼠的肝毒性差異。結果表明，大鼠對梔子苷更加敏感，在280 mg/kg時即表現出明顯的肝臟毒性，種系、月齡之間未見明顯差異；而小鼠則相對不敏感，給予560 mg/kg梔子苷后仍未見明顯毒性反應，提高至1 860 mg/kg時方才表現出肝臟毒性。

3.2 腎臟毒性

王波等[36]考察了梔子苷的腎臟病理學特征。結果表明，大鼠連續3天ig給予0.28 g/kg梔子苷可導致腎臟質量輕度增加、腎臟指數升高，顯微鏡下可見腎曲管不同等度腫脹，腎腔內可見粉紅色物質沉積，部分曲管壞死，失去正常組織，集合管內有蛋白性物質滲出，兼有大量淋巴細胞浸潤。

4 結語

綜上，梔子苷的藥理作用廣泛，具有較大的開發價值。但目前梔子苷的研究僅停留在初級階段，臨床上對梔子苷的應用也多以中藥復方為主，以梔子苷單體為有效成分的上市藥品尚未見報道。目前當務之急是通過對梔子苷各項藥理作用的系統研究，進而從中篩選出一種療效確切、與臨床現有藥物相比優勢明顯的適應證進行深入研究，盡早確定梔子苷開發方向。此外，梔子苷主要通過其代謝產物京尼平發揮藥理作用，而京尼平本身也是肝臟毒性的主要誘因，如何在保證梔子苷藥理活性的基礎上，避免或者減輕毒性是開發梔子苷藥用價值亟需解決的問題。筆者認為通過對梔子苷不同給藥途徑的藥動學特征，進行藥物活性和毒性與藥物分布相關性的研究，明確其藥理、毒理作用機制，可能不失為一種捷徑。

[1]國家醫藥管理局中草藥情報中心站.植物藥有效成分手冊[M].北京：人民衛生出版社，1986：490.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：231.

[3]方尚玲，劉源才，張慶華，等.梔子苷鎮痛和抗炎作用的研究[J].時珍國醫醫藥，2008，19（6）：1 374.

[4]楊宇，楊光，曾憲陽.梔子苷鎮痛作用及其機制初步研究[J].武警醫學，2013，24（3）：218.

[5]張文娟，力茂星，張泉龍，等.梔子苷的快速提取分離及其鎮痛抗炎作用研究[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（21）：172.

[6]程合理，趙新民.梔子苷的抗炎作用實驗研究[J].安徽醫藥，2004，8（3）：167.

[7]伏建峰，趙華，史清海，等.梔子苷拮抗內毒素的實驗研究[J].中國現代應用藥學，2013，30（4）：352.

[8]王麗莎，梅妹.梔子苷對小鼠急性肺損傷保護機制的研究[J].中國農學通報，2012，28（23）：26.

[9]孫勇，李德鵬.梔子苷對LPS誘導的小鼠乳腺炎的抑制效果[J].中國獸醫科學，2013，43（8）：876.

[10]孫旭群，趙新民，楊旭，等.梔子苷利膽作用實驗研究[J].安徽中醫學院學報，2004，23（5）：33.

[11]張立明.京尼平苷和藏紅花素對四氯化碳急性肝中毒小鼠的保護作用研究[D].成都：中國科學院，2005.

[12]Kim J，Kim HY，Lee SM.Protective effects of geniposide and genipin against hepatic ischemia/reperfusion in mice[J].Biomol Ther：Seoul，2013，21（2）：132.

[13]Ma T，Huang C，Zong G，et al.Hepatoprotective effects of geniposide in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis[J].Pharm Pharmacol，2011，63（4）：587.

[14]張占軍，汪麗婭.黃芪苷、梔子苷及其配伍治療局灶腦缺血大鼠藥效評價及作用機制研究[J].中國中藥雜志，2006，31（11）：907.

[15]劉振權，張文生，王樹強，等.梔子苷抗大鼠腦缺血再灌注損傷炎癥機制研究[EB/OL].[2015-05-12].http：//www.doc88.com/p-9197319963718.html.

[16]辛海濤，王衛寧.梔子苷對大鼠局灶性腦缺血模型缺血腦組織HIF-1α蛋白和RTP801的影響[J].當代醫學，2010，16（36）：25.

[17]張小燕，張占軍.梔子苷對局灶性腦缺血大鼠腦組織基因表達譜的影響[J].中國中西醫結合雜志，2005，25（1）：42.

[18]候金才，張鵬，劉建勛，等.梔子苷對缺氧/復氧小膠質細胞TLR4通路的影響[J].中國藥理學通報，2011.27（6）：769.

[19]丁嵩濤，劉洪濤，李文明，等.梔子苷對氧化應激損傷血管內皮細胞的保護作用[J].中國藥理學通報，2009，25（6）：725.

[20]武海霞.梔子苷體外抗氧化作用[J].中國藥理學與毒理學雜志，2012，26（3）：456.

[21]楊小豐，鄧彥宏，管明峰，等.針對小鼠過敏性哮喘的新型抗炎靶點研究梔子苷抑制因子-κB信號傳導[C]//中國毒理學會獸醫毒理學與飼料毒理學學術討論會暨獸醫獨立專業委員會第4次全國代表大會會議論文集.北京：中國毒理學會，2012：157-158.

[22]顏靜恩，李晚枕，呂秋軍，等.梔子苷的降糖作用和對PPARγ受體的激活[J].四川農業大學學報，2007，25（4）：415.

[23]Liu J，Guo L，Yin F，et al.Geniposide regulates glucose-stimulated insulin secetion possibly through controlling glucose metabolism in INS-1 cells[J].PLoS One，2013，doi：10.1371/journal.pone.0078315.ecollection2013.

[24]陳安泰，任杰，張培哲，等.梔子苷對阿爾茨海默病模型大鼠學習記憶能力的影響[J].河南科技大學學報：醫學版，2013，31（1）：9.

[25]王磊，辛文鋒，張文生，等.梔子苷治療阿爾茨海默病及神經保護的分子機制研究進展[J].中國藥理學通報，2012，28（5）：604.

[26]吳歡，吳紅，袁美燕，等.梔子苷在正常大鼠體內的藥物代謝動力學和組織分布[J].安徽中醫學院學報，2011，30（2）：57.

[27]王又紅，郭琳琳，劉衛紅，等.梔子苷在大鼠體內的藥代動力學研究[J].中醫研究，2011，24（6）：29.

[28]楊明，陳曉燕，張海燕，等.梔子苷4種不同給藥途徑的藥動學研究[J].中國新藥雜志，2010，19（9）：746.

[29]楊軍宣，張海燕，宋偉，等.梔子環烯醚萜苷鼻腔給藥的吸收特性[J].中國現代應用藥學，2013，30（6）：623.

[30]杜先華，牛欣，馮前進，等.梔子苷大鼠在體腸吸收動力學的研究[J].華西藥學雜志，2008，23（5）：558.

[31]魏鳳玲，吳眚，崔剛，等.梔子苷乳劑透皮吸收研究[J].醫藥導報，2008，27（11）：1 380.

[32]王巧明，楊建瑜，焦海勝，等.梔子中梔子苷家兔藥動學研究[J].中國新藥雜志，2009，18（11）：1 046.

[33]樊天宇，文紅梅，過科家，等.通絡凍干粉針中梔子苷、芍藥苷Beagle犬藥代動力學研究[J].中藥藥理與臨床，2007，23（1）：50.

[34]吳秀君.腦血寧注射液血清藥物化學及藥代動力學研究[D].沈陽：中國醫科大學，2007.

[35]楊洪軍，付梅紅.梔子對大鼠肝毒性的實驗研究[J].中國中藥雜志，2006，31（13）：1 091.

[36]王波，楊洪軍.梔子對大鼠肝腎毒性的病理學觀察[J].中國實驗方劑學雜志，2006，13（5）：46.

[37]Ding Y，Zhang T，Tao JS，et al.Potential hepatotoxicity of geniposide，the major iridoid glycoside in dried ripe fruits of Gardenia jasminoides（Zhi-zi）[J].Nat Prod Res，2013，27（10）：929.

[38]王智勇，張海燕，楊明，等.京尼平苷四種不同給藥途徑的肝毒性初步研究[J].現代生物醫學進展，2013，13（5）：824.

[39]李德鳳，成龍，吳宏偉，等.京尼平苷對SD大鼠、Wistar大鼠與ICR小鼠肝毒性比較研究[J].中國實驗方劑學雜志，2007，13（4）：31.