心力衰竭治療最新研究進展

心力衰竭治療最新研究進展

王輝波楊俊彭娟1

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北宜昌443003)

關鍵詞〔〕慢性心力衰竭；LCZ696；Algisyl-LVR；Ghrelin

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金(No.81170133,81200088,81470387)； 宜昌市科技研究與開發項目(No.A12301-01)；湖北省首屆醫學領軍人才基金(鄂衛生計發〔2013〕4號)

通訊作者：楊俊(1962-),男,教授，主任醫師，博士生導師，碩士生導師，主要從事心血管疾病臨床及基礎研究。

1三峽大學醫學院

第一作者：王輝波(1990-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床及基礎研究。

心力衰竭(HF)患者表現為心臟不能泵出足夠的血液以供給全身組織器官，呼吸困難、乏力和體液潴留等癥狀可緩慢出現，并逐漸加重，明顯影響生活質量〔1〕。目前治療慢性HF(CHF)的主要方法有利尿劑降低心臟容量負荷、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(RASS)激活、β受體阻滯劑抑制交感神經活性、洋地黃正性肌力作用等〔2〕。近年來，通過研究的不斷深入，又研制出一系列的藥物和治療方法。本文主要綜述了治療HF的最新治療方法。

1LCZ696

LCZ696是首個試驗成功的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，這種復合制劑化學結構為ARB纈沙坦部分及腦啡肽酶抑制劑前體AHU377 兩種成分1比1結合，其具有 2 個作用靶點，前者可阻斷RAAS，發揮著舒張血管、保護血管內皮細胞、降血壓、抗動脈粥樣硬化、抑制交感神經遞質的釋放、預防和逆轉心血管重建等作用〔3〕。后者代謝為LBQ657，可抑制內啡肽酶(NEP)，腦啡肽酶參與了各種內源性血管活性多肽的分解，如心房利鈉因子(ANP)、腦利鈉因子(BNP)、C型利鈉肽(CNP)，這些利鈉因子發揮著擴張血管、降低外周血管阻力、抑制心臟肥厚、排鈉利尿、抑制交感神經活性等作用〔4〕。同時NEP還參與血管緊張素Ⅰ、內皮素-1、緩激肽的分解,影響血流動力學的效應〔5〕。

二期臨床研究表明，經過為期12w的治療后，LCZ696組較纈沙坦相比，NT-proBNP降低值比纈沙坦高23%，患者的左心房體積、左心房厚度等心臟重構指標也縮小也更為明顯，同時LCZ696的安全性處于可接受范圍內，并且HF患者對其耐受性良好〔6〕。三期臨床研究(PARADIGM-HF)證實，LCZ696治療組較依那普利組相比，使用LCZ696的HF患者因HF而住院的次數明顯減少，心血管死亡率也下降了,這2項終點指標發生風險下降了約20%。而全因死亡率的下降了16%左右，這些數據表明，LCZ696對HF治療效果明顯優于依那普利〔7〕。因此，LCZ696在臨床試驗中取得顯著效果，將在臨床得到應用。

2Algisyl-LVR

對于終末期HF的治療，常規藥物治療效果有限，目前運用于臨床的方法僅為心臟移植和左心室輔助裝置，而心臟移植因為供體心臟稀缺而受到極大地限制〔8〕，因此，人們正在尋求其他的治療方法，改善晚期CHF患者的癥狀，延長患者生存時間。

HF是大多數心血管疾病的最終歸宿，其病理表現為左心室(LV)擴張、心室壁變薄，并伴有漸進的收縮功能障礙等〔9〕。根據Laplace法則，隨著LV心腔的增大和心室壁變薄，會導致心室壁壓力的增大，因而增加能量需求，導致心肌耗氧量(MVO2)增加并加重心肌細胞缺氧、促進心肌細胞凋亡，導致有害分子、細胞介導的一系列病理生理應答的惡性循環，最終導致LV心腔進一步擴大及心室壁的變薄〔10〕。Algisyl-LVR治療HF是通過向LV游離壁內多點注射一種生物多聚物(Algisyl)而增加心室壁厚度、減少LV心腔容積，從而減少LV的室壁壓力、降低MVO2，逆轉了CHF的進一步惡化，改善CHF的癥狀，提高其生活質量〔11〕。

3Ghrelin

Ghrelin主要由胃腸黏膜的X/A樣內分泌細胞分泌,而其他組織中也有廣泛表達,但在血漿和各個組織中的濃度各不相同〔11〕。Ghrelin由28個氨基酸組成的小分子多肽,其N端第三位的絲氨基酸上有一個N-辛酰基,主要維持Ghrelin的活性,其C末端的P-R結構(脯氨酸-精氨酸)為它的識別部位。只有酰化的Ghrelin才能結合生長激素促分泌素受體(GHSR)以促生長激素(GH)及其他內分泌激素的釋放〔12〕。

研究發現,HF患者血漿中的Ghrelin水平較正常人升高,而HF伴惡病質時Ghrelin水平更高，其在正常及病變心肌中表達水平的具體調控機制有待進一步研究〔13〕。Ghrelin的抗HF作用主要從改善左室功能失調和HF惡病質實現的,其具體機制包括GH/IGF-1 依賴及非依賴途徑,各機制又相互關聯。Ghrelin可舒張血管,其可能通過GH/IGF-1途徑實現(GH可以促IGF-1產生,而IGF-1又可促進NO合成),通過增強心肌收縮力、降低心臟后負荷增加心輸出量〔14〕。同時Ghrelin也可通過抑制心肌細胞凋亡改善心功能和心肌結構。

Nagaya等〔15〕發現HF患者靜脈注射Ghrelin后其心臟指數增加了25%(P<0.05)，每搏輸出指數增加了30%，左室收縮末期容積及平均動脈壓也出現下降，而心率無明顯改變，其血流動力學得到明顯改善。因此調控Ghrelin信號通路可能成為臨床治療HF的新靶點。

4參考文獻

1RamaniGV,UberPA,MehraMR.Chronicheartfailure:contemporarydiagnosisandmanagement〔J〕.MayoClinProc,2010;85(2):180-95.

2GrodinJL,TangWH.Treatmentstrategiesforthepreventionofheartfailure〔J〕.CurrHeartFailRep,2013;10(4):331-40.

面對乳腺癌這一威脅女性健康的“頭號殺手”，英特爾與國家級醫學影像人工智能高新技術企業——匯醫慧影公司攜手，將用于乳腺癌篩查的深度學習模型，應用在英特爾至強可擴展處理器平臺上，大幅提升了數據的處理和推理效率，讓乳腺癌的篩查更精準、高效。

3ZuckerIH,XiaoL,HaackKK.Thecentralrenin-angiotensinsystemandsympatheticnerveactivityinchronicheartfailure〔J〕.ClinSci,2014;126(10):695-706.

4NishikimiT,KuwaharaK,NakaoK.Currentbiochemistry,molecularbiology,andclinicalrelevanceofnatriureticpeptides〔J〕.JCard,2011;57(2):131-40.

5MangiaficoS,Costello-BoerrigterLC,AndersenIA,et al.Neutralendopeptidaseinhibitionandthenatriureticpeptidesystem:anevolvingstrategyincardiovasculartherapeutics〔J〕.EurHeartJ,2013;34(12):886-93.

6SolomonSD,ZileM,PieskeB,et al.TheangiotensinreceptorneprilysininhibitorLCZ696inheartfailurewithpreservedejectionfraction:aphase2double-blindrandomisedcontrolledtrial〔J〕.Lancet,2012;380(9851):1387-95.

7McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,et al.Dualangiotensinreceptorandneprilysininhibitionasanalternativetoangiotensin-convertingenzymeinhibitioninpatientswithchronicsystolicheartfailure:rationaleforanddesignoftheProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailuretrial(PARADIGM-HF)〔J〕.EurJHeartFail,2013;15(9):1062-73.

8GarbadeJ,BartenMJ,BittnerHB,et al.Hearttransplantationandleftventricularassistdevicetherapy:twocomparableoptionsinend-stageheartfailure〔J〕.ClinCardiol,2013;36(7):378-82.

9GlickD,ChristensonR,GottdienerJS,et al.Long-termtrajectoryoftwouniquecardiacbiomarkersandsubsequentleftventricularstructuralpathologyandriskofincidentheartfailureincommunity-dwellingolderadultsatlowbaselinerisk〔J〕.JACCHeartFail,2013;1(4):353-60.

10LeeRJ,HinsonA,HelgersonS,et al.Polymer-basedrestorationofleftventricularmechanics〔J〕.CellTransplant,2013;22(3):529-33.

11IsgaardJ.Ghrelinandthecardiovascularsystem〔J〕.EndocrDev,2013;25(1):83-90.

12KhatibMN,SimkhadaP,GodeD.Cardioprotectiveeffectsofghrelininheartfailure:fromguttoheart〔J〕.HeartViews,2014;15(3):74-6.

13SteinmanJ,DeBoerMD.Treatmentofcachexia:melanocortinandghrelininterventions〔J〕.VitamHorm,2013;92(2):197-242.

14ChenY,JiX,ZhangA,et al.Prognosticvalueofplasmaghrelininpredictingtheoutcomeofpatientswithchronicheartfailure〔J〕.ArchMedRes,2014;45(3):263-9.

15NagayaN,UematsuM,KojimaM,et al.Chronicadministrationofghrelinimprovesleftventriculardysfunctionandattenuatesdevelopmentofcardiaccachexiainratswithheartfailure〔J〕.Circulation,2001;104(12):1430-5.

〔2015-03-11修回〕

(編輯袁左鳴)