法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓45例

法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓45例

胡燕霞梅同華1柳毅

(九江市第一人民醫院，江西九江332000)

關鍵詞〔〕慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；法舒地爾

中圖分類號〔〕R563〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：柳毅(1981-)，男，碩士，主治醫生，主要從事肺動脈高壓研究。

1重慶醫科大學附屬第一醫院

第一作者：胡燕霞(1976-)，女，副主任醫師，主要從事肺動脈高壓研究。

肺動脈高壓(PH)常導致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者反復出現病情急性加重，增加患者住院頻率和時間。近年來人們已經認識到合并PH主要機制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內皮功能失調和肺血管重塑。蛋白磷酸化酶(Rho)和Rho激酶通路在多種細胞功能方面起極其重要的作用，比如細胞對于機械變化的傳感和應答，血管平滑肌細胞的收縮，肌動蛋白細胞骨架組構，胞質分裂和基因表達。動物實驗〔1〕表明Rho激酶抑制劑能夠改善小鼠慢性低氧引起的PH，減少大鼠野百合堿引起的PH所致肺動脈損害。本研究探討法舒地爾治療COPD的血流動力學的改善作用。

1資料與方法

1.1一般資料2011年1月至2012年12月因COPD合并PH的老年患者90例，其中男68例，女22例，隨機分為對照組和治療組各45例。對照組平均年齡(72.4±8.9)歲，有吸煙史24例，病程13～22(平均19)年；治療組平均年齡(75.6±10.1)歲，有吸煙史19例，病程10～23(平均18)年。排除有肺動脈瓣及右室流出道狹窄、三尖瓣病變、下肢功能障礙不能進行6min步行試驗、嚴重肝腎功能損害、體循環壓較低的患者(血壓<90/50mmHg)或高血壓患者(血壓>170/110mmHg)。兩組年齡、性別、病因、病程、病情差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2入選標準根據患者就診時符合超聲心動圖診斷標準參照目前國際推薦超聲心動圖擬診(PAH)的肺動脈收縮壓標準為>40mmHg，分類符合 2003 年世界衛生組織(WHO)在Venice召開的分類會議，靜息狀態平均肺動脈(mPAP)>25mmHg或運動狀態mPAP>30mmHg，重度PH是指mPAP>45mmHg。

1.3 治療方法治療組在基礎治療的基礎上，用法舒地爾注射液20ml+5%糖水250ml，靜脈滴注，1次/d；對照組在基礎治療的基礎上，給予生理鹽水20ml+5%糖水250ml，靜脈滴注，1次/d，兩組療程均為15d。

1.4觀察項目兩組病例均在治療前與治療15d后詳細詢問病史、臨床癥狀、體征，同時行血氣分析測量血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、心臟彩色超聲測量mPAP及6 min 步行距離。

1.5療效判斷標準顯效：發紺明顯減輕，心悸、咳嗽及呼吸困難顯著改善，動脈PaO2升高>30 mmHg，心電圖示右胸導聯心肌缺血改善明顯，心臟超聲肺動脈收縮壓評估下降30～40mmHg；有效：發紺減輕，心悸、咳嗽及呼吸困難有所緩解，PaO2：升高>10 mmHg，心電圖右胸導聯心肌缺血有改善，心臟超聲肺動脈收縮壓評估下降10～20 mmHg；無效：發紺無改善，咳嗽及呼吸困難無改善或病情加重，死亡。

1.6統計學方法采用SPSS17.0 統計軟件進行χ2檢驗及方差分析。

2結果

2.1兩組療效比較治療組療效(顯效31例，有效12例，無效2例，總有效率95.6%)明顯優于對照組(顯效24例，有效11例，無效10例，總有效率77.8%)(χ2=6.15，P=0.013)。

2.2兩組治療前后動脈血氣、心臟彩色多普勒比較治療組治療后PaO2、SaO2顯著增高(P<0.05)；心臟超聲估測mPAP明顯下降(P<0.01)。見表1。

2.36min步行試驗結果治療組治療前 6min步行距離為(245±19)m，治療后為(381±32)m，治療前后差異有統計學意義(P<0.01)；對照組治療前6min步行距離為(238±16)m，治療后為(328±19)m，治療前后差異有統計學意義，且治療組較對照組顯著延長(P<0.01)。

表1　治療前、后兩組 mPAP、 PaO 2、SaO 2指標比較

與治療前比較：1)P<0.05,2)P<0.01

2.4不良反應治療前后兩組患者均無血尿、黑便及咯血等癥狀，血、尿、大便常規及肝功、腎功均無異常改變，全部病例臨床未見明顯的不良反應。

3討論

COPD容易進展致PH，Weitzenblum等〔2〕對175例中重度COPD患者進行右心導管檢查，62例(35%)患者mPAP超過20mmHg；Criner等〔3〕對120例嚴重肺氣腫患者(FEV1占預計值%平均為27%)行右心導管檢查后發現，91%的患者mPAP超過20mmHg，鄒霞英等〔4〕通過觀察發現88例未經系統規范治療的COPD患者，經20年隨訪，5年并發PAH為9例(10.2%)，10年、15年、20年分別為24例(27.3%)、32例(35.2%)、36例(40.9%)。COPD合并PH主要機制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內皮功能失調和肺血管重塑。研究表明，慢性缺氧和野百合堿所致大鼠PH模型及嚴重PH患者肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均顯著增高〔5,6〕。而活化的Rho激酶可對其底物肌球蛋白磷酸酶進行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈不能脫磷酸化，從而提升肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，引起細胞肌動蛋白聚合增加、應力纖維形成與局部黏附激酶活化，進而影響細胞移動、黏附、增殖、基因表達及對鈣離子的敏感性收縮，最終可致肺動脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖〔7〕。同時研究顯示，Rho激酶可以直接磷酸化內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的Thr495位點，抑制內皮一氧化氮(NO)產生〔8〕。法舒地爾為Rho激酶抑制劑代表藥物之一，其通過與三磷酸腺苷(ATP)競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點而阻斷Rho激酶的活性，并通過調節肌球蛋白磷酸酶結合亞單位(MBS)和肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化水平，進而降低MLC磷酸化水平，使收縮的血管松弛〔9〕。作為一種新型、高效的血管擴張藥，不僅可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下隙出血(SAH)患者的預后，而且研究發現其有抑制冠狀動脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷及改善PH的作用〔10〕。

在PH患者中可見肺血管重構和持續的肺血管收縮增加肺血管阻力，同時可見內皮細胞功能異常和血管平滑肌細胞高度收縮，并且eNOS表達減少。本研究所產生的結果是因為法舒地爾可通過調節內皮素-1和5-羥色胺降低肺血管肌化及肌動蛋白應力纖維形成，改善了COPD患者血管內皮功能，減少了白介素-6、內皮素-1等炎癥介質的產生，從而減少了縮血管細胞因子致肺血管收縮〔11〕；同時Rho激酶抑制劑還能增加eNOS表達，減少炎性細胞移行和炎性分子的上調〔12～14〕，抑制血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導單核細胞趨化因子蛋白-1mRNA表達，降低肺血管收縮和重構〔7〕，增加舒血管因子的表達，減輕了血管的重塑，降低了肺動脈壓力，提高患者運動耐量，改善了患者的生存狀態。本文說明法舒地爾對COPD合并PH的治療具有安全、有效。Ishikura等〔15〕及Li等〔16〕研究顯示Rho激酶參與左向右分流的PH發病機制。

4參考文獻

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〔2014-03-17修回〕

(編輯杜娟)