參與肺動脈平滑肌細胞增殖信號轉導機制及信號轉導抑制劑的研究進展

李明星，王 勇，蔣德旗,2，王 艷，喻珊珊

(1.南方醫科大學珠江醫院藥劑科，廣東 廣州 510282；2. 玉林師范學院生物制藥教研室, 廣西 玉林 537000)

參與肺動脈平滑肌細胞增殖信號轉導機制及信號轉導抑制劑的研究進展

李明星1，王 勇1，蔣德旗1,2，王 艷1，喻珊珊1

(1.南方醫科大學珠江醫院藥劑科，廣東 廣州 510282；2. 玉林師范學院生物制藥教研室, 廣西 玉林 537000)

肺動脈高壓是一種以肺血管阻力升高為特征，最終導致右心功能嚴重受限、衰竭甚至死亡的慢性進展性疾病。其組織病理學改變主要以肺血管重構為特點，而肺動脈平滑肌細胞在外周血管的異常增殖是肺血管重構的主要病理基礎。該文主要對參與肺動脈平滑肌細胞增殖信號轉導機制及信號轉導抑制劑的研究進展作一綜述。

肺動脈高壓；肺動脈平滑肌細胞；增殖；信號轉導機制；信號轉導抑制劑；進展

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是由多種病因引起的以肺動脈壓力持續增加和肺血管重構為特征的不可逆性疾病[1]。其主要病理機制包括肺動脈血管收縮性增加、肺血管重構及微血管損傷[2]。肺血管重構是PAH形成的重要標志，其組織病理學主要表現為中膜平滑肌層的過度增生和肥大，中膜的增厚主要由于肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的聚集所致[3]。目前研究普遍認為，PASMCs的異常增殖在肺血管重構中起主導性作用[4]。因此，研究介導PASMCs增殖的各種分子信號轉導機制及針對信號轉導通路的藥物干預，將成為治療PAH的有效措施之一。

1 參與PASMCs增殖的信號轉導通路

1.1 PI3K-Akt信號通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB或Akt)與細胞的功能活動密切相關，參與細胞生長的各種進程。PI3K被激活后使細胞膜上的 PIP2轉化為 PIP3，PIP3能夠激活PDK1和Akt[5]。活化的Akt可激活或抑制下游一系列分子如低氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)、caspase-9、NF-κB等，調控細胞的增殖、黏附、遷移、凋亡等基本生命活動[6]。

研究發現，骨形成蛋白4(bone morphogenetic protein-4，BMP4)能夠誘導Akt的磷酸化，活化PI3K-Akt信號通路，增強p-Smad1/5/8蛋白的表達，下調caspase-3的表達，抑制PASMCs的凋亡，促進肺動脈高壓大鼠肺血管重構[7]。另一研究顯示，在低氧誘導PASMCs中，血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)能夠活化PI3K-Akt信號通路，導致cAMP反應元件結合蛋白減少，使PASMCs由收縮表型向合成表型轉變，促進PASMCs的增殖、遷移和再分化，引起肺動脈重塑[8]。由此可知，采取干預措施對PI3K-Akt通路進行調控，將為治療PAH提供重要的理論依據。

1.2 RhoA/ROCK信號通路RhoA 是 Rho家族中一員，屬于 Ras單體GTP 酶超家族蛋白。RhoA呈活性型(與GTP 結合)、失活型(與GDP 結合)兩種狀態，可被調節。ROCK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，是RhoA下游的信號分子，主要有ROCK1和ROCK2兩種亞型。靜息狀態時，RhoA以RhoA GDP的形式與Rho GDI共存于細胞質中，激動劑通過G蛋白偶聯受體激活Rho GEF，促使失活的RhoA GDP向RhoA GTP轉變，Rho GDI解離，而RhoA GTP則轉移至細胞膜；當恢復靜息狀態時，殘留的GDI與RhoA結合，使RhoA GTP激活下游的靶目標ROCK，ROCK磷酸化肌球蛋白輕鏈(myosin light chain, MLC)，調控細胞的多種生物學活性[9]。

研究發現，RhoA/ROCK信號通路的活化與PASMCs增殖密切相關，RhoA/ROCK信號通路通過增加5-HT的表達和細胞外信號調節激酶1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的磷酸化，同時MLC的磷酸化水平增高，進而促進PASMCs增殖[10]。血清應答因子(serum response factor, SRF)和它的輔因子能促使染色體結構維持蛋白(structural maintenance of chromosome proteins, SMC)特異性的表達，如平滑肌細胞α-肌動蛋白(smooth muscle cell α-actin, SMA)、平滑肌22(smooth muscle 22,SM22)蛋白和鈣調蛋白。RhoA/ROCK信號通路的活化能使這些蛋白轉移至細胞核，結合到CArgA(coding for arginase)基因啟動子區域，促進平滑肌細胞的增殖[11]。該研究表明，RhoA/ROCK通路在治療PASMCs增殖引起的PAH方面具有重要的研究意義。

1.3 JAK/STAT 信號通路JAK是一類非受體型酪氨酸激酶，它能與膜受體偶聯起到傳遞信號的作用，其家族成員有JAK1-JAK3及Tyk2。信號轉導和轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)家族目前發現有7個成員，即STATl-STAT6和STAT5B[12]。JAK/STAT 信號通路由三部分組成，即JAK相關受體、JAK和STAT，參與細胞的增殖、分化、凋亡等生物學過程[13]。細胞因子或其他胞外刺激因子與相關跨膜受體結合后，誘導受體亞基二聚化，使JAK磷酸化并被激活，激活的JAK激酶進一步磷酸化靶蛋白的酪氨酸殘基，與含有SH2結構域的STATs結合并被磷酸化，磷酸化的STAT轉移至細胞核與特定的靶基因DNA序列結合，調控下游基因的表達[14]。

研究發現，在PASMC中低氧能夠刺激JAK1、JAK2、JAK3及STAT1、STAT3的磷酸化，促進促紅細胞生成素的表達，進而促進PASMC的增殖[15]。細胞因子(IL-6、TNF、PDGF)和血管緊張素-2能夠活化STAT3，促使其磷酸化，磷酸化的STAT3產生上游信號重新分布到下游，增強細胞的活性并維持細胞的增殖[16]。

1.4 T細胞核因子(nuclear factor of activated T-cells, NFAT) 信號通路NFAT信號通路由Ca2+、鈣調神經磷酸酶(CaN)、NFAT組成，CaN是一種鈣離子依賴性絲氨酸/蘇氨酸去磷酸化酶，能催化多種蛋白質去磷酸化，鈣離子激活CaN，CaN可使NFATs去磷酸化并轉移至細胞核內，誘導靶基因的轉錄[17]。

研究發現，內皮素-1(endothelin-1, ET-1)可通過激活Calcineurin/NFAT信號通路介導ET-1誘發的磷酸二酯酶5 (phosphodiesterase-5, PDE5)表達，進而降低cGMP含量，引起PASMCs增殖[18]。細胞內Ca2+的變化是引發細胞增殖相關信號轉導活化的始動因素，5-HT通過相應受體誘發細胞內鈣離子濃度升高，CaN被激活，最終將Ca2+編碼的信號傳入細胞核，調節PASMCs的增殖，引起肺動脈高壓。5-HT還可通過激活CaN/NFAT信號通路上調Cyclin A的表達，增加周期素依賴性激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)的活性和DNA的合成，引起PASMCs增殖[19]。

1.5 MAPK 信號通路絲裂原活化的蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 是絲氨酸/蘇氨酸激酶高度相關的蛋白激酶超家族，包括ERK 1/2、p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase, p38 MAPK)和JNK，其中ERK1/2是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，能傳遞絲裂原信號的轉導蛋白。MAPK信號通路以三級級聯方式被激活，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAPKK)→MAPK，磷酸化的MAPK是其活化形式，作為各條信號通路的匯聚點，控制著細胞的增殖[20]。

研究發現，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)能夠磷酸化p38 MAPK，上調iNOS的表達，通過活化p38 MAPK-iNOS轉導通路，阻礙PASMCs的凋亡[21]。 在低氧處理PASMCs研究中，ET-1能誘導ERK1/2的磷酸化，活化MAPK通路，增加c-fos和c-jun表達，同時誘導 c-fos和c-jun磷酸化，促進PASMCs增殖[22]。

1.6 BMP/TGF-β-Smad 信號通路BMP是轉化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)超家族的一員，TGF-β超家族信號轉導通路由配體、受體及Smads蛋白等組成，其中配體包括BMPs、TGF-β1、TGF-β2、生長分化因子(growth and differentiation factors, GDFs)，受體主要分為I型及Ⅱ型受體，參與肺動脈高壓疾病中肺血管的重構[23]。BMP與Ⅱ型受體(BMPRⅡ)結合后，磷酸化BMPRⅠ, BMPRⅠ磷酸化下游的 Smad1/5/8，磷酸化Smads與共用型Smad-4結合轉移至細胞核，直接調控靶基因的轉錄[24]。

有研究表明，在小鼠PASMCs中，BMP信號通路上的BMPRⅡ發生突變，不能與受體結合形成異二聚體，使Smad活性降低，通過TGF-β相關激酶(TAK1)活化Smad-MAPK通路，導致PASMCs異常增殖和抗凋亡反應[25]。在野百合堿誘導的PAH大鼠肺組織中，BMPR2的表達明顯降低，伴隨著Smad1磷酸化以及轉錄BMP/Smad1信號的DNA分化抑制因子1/3(inhibitor of DNA differentiation, ID1/3)的減少，抑制PASMCs的凋亡[26]。

1.7 Notch信號通路Notch信號通路由配體、Notch受體和調節分子、細胞內效應分子(CBFl/suppressor of hairless/Lag 1,CSL)等組成。Notch受體與配體結合后，Notch受體胞內部分黏連在細胞膜上，經γ-促分泌酶酶切后釋放出可溶性的Notch胞內片段(notch intracellular domain, NICD)。NICD與細胞核內的轉錄抑制因子CSL結合成轉錄活化因子，激活并促進下游靶基因的表達，最終調控細胞的增殖、分化和凋亡[27]。

研究顯示，Notch系統是一條高度保守的信號通路，在細胞的增殖、分化、凋亡過程中具有重要作用。在肺動脈小平滑肌細胞中Notch3過度表達，促進PASMC異常增殖，導致PAH，其疾病的嚴重程度與肺內Notch3蛋白的數量密切相關[28]。另一研究發現，Notch3受體通過激活下游的發狀分裂相關增強子5(hairy and enhancer of split 5, HES5)，調控PASMC增殖，并使其處于未分化狀態，導致PAH形成[29]。

1.8 Wnt/β-catenin信號通路Wnt是一種糖蛋白，分為Wnt 1和Wnt 5a兩類，其蛋白受體分為三類：卷曲蛋白(frizzled, Frz)、低密度脂蛋白相關受體蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein5/6,LRP5/6)、Ror和Ryk家族[30]。β-連環蛋白(β-catenin)屬于細胞骨架蛋白家族，含有3個功能區：C端結構域、N端結構域和中間連接臂重復區。Wnt/β-catenin通路中β-catenin能在胞質中穩定性調節，參與調控細胞的命運、生存及增殖等過程[31]。

在沒有Wnt信號刺激時，胞質中的β-catenin會與腺瘤息肉型膠原(adenomatous polyposis coli ,APC)、抑制蛋白(axin)、糖原合成激酶(glycogen synthase kinase 3,GSK3)結合成復合物，形成磷酸化的β- catenin，導致β-catenin蛋白酶體降解[32]。當有Wnt信號刺激時，Wnt蛋白與Frz、LRP5/6受體結合引起LRP5/6磷酸化，通過與axin、銜接蛋白(Dvl)形成復合體抑制GSK3的活性，引起β-catenin去磷酸化，使β-catenin堆積，并移至細胞核，與T細胞因子(TCF) /淋巴增強因子(LEF)家族的轉錄因子相互作用，激活Wnt靶基因的轉錄，調控細胞的生存、增殖和分化[33]。

研究發現，Wnt 5a下調β-catenin和靶基因Cyclin D1的表達，抑制低氧誘導的PASMCs的增殖[34]。BMP-2通過磷酸化Akt，使GSK3β失活，引起β-catenin活化并產生纖連蛋白(fibronectin, FN)，FN與α4-整合素作用，活化整合素連接酶-1，產生Wnt/BC信號，調控PASMCs的增殖[35]。

1.9 ROS信號活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)是指具有氧化還原潛能的氧衍生物，包括NO、H2O2、單線態氧(O2)、羥自由基(HO)等，ROS信號主要通過激活下游與細胞增殖和分化相關的酶，調控細胞的增殖。研究表明，ROS能改變基因表達、修飾蛋白磷酸化，引起級聯反應，使AngⅡ對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) 的磷酸化增強，激活ERK1/2，誘導產生血小板源性生長因子，促進PASMCs的增殖[36]。另一研究發現，NADPH氧化酶(Nox)是ROS產生的主要來源，ET-1能夠活化Nox，促進ROS的產生，刺激PASMCs的增殖[37]。

2 干預PASMCs增殖的信號轉導抑制劑

近年來，隨著對PAH病理生理和分子機制研究的深入，使藥物治療有了很大的發展，除了前列環素(PGI2)及其類似物、內皮素受體阻斷劑和PDE-5抑制劑外，一些新型的信號轉導抑制劑也已進入臨床研究，將成為治療PAH的新方向。

2.1 PI3K-Akt信號通路抑制劑LY294002是PI3K-Akt通路特異性抑制劑，能抑制PDGF誘導的PASMCs的增殖，并能下調低氧條件下PASMC中細胞增殖核抗原(proliferation cell nuclear antigen, PCNA)的表達[38]，但由于LY294002具有較差溶解性，且易發生毒副反應，目前還未應用于臨床[39]。新型的PI3K抑制劑SF1126能夠抑制PI3K亞基P110a的活化，最終抑制細胞增殖誘導的血管重塑[40]。ZSTK474能夠阻止PI3K亞基的活性，抑制Akt的磷酸化，同時抑制HIF-1和VEGF的分泌，抑制細胞的生長和增殖[41]。目前，PI3K-Akt信號通路抑制劑對治療PASMCs增殖引起的PAH還處于細胞水平，其臨床療效還需進一步研究。

2.2 RhoA激酶抑制劑Rho激酶抑制劑能增加iNOS，改善內皮依賴性的血管舒張，抑制肺動脈平滑肌細胞增殖。其代表藥物法舒地爾能夠抑制RhoA激酶活性，抑制PASMC增殖，減輕肺血管重塑[42]，對治療PAH取得了良好的效果。他汀類藥物能夠抑制RhoA/ROCK通路和降低基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)mRMA的水平，抑制PAH病人肺血管重構[43]。

2.3 JAK / STAT 信號通路抑制劑AG490是JAK2酪氨酸磷酸化抑制劑，能夠抑制STAT3蛋白的表達，阻斷JAK2-STAT3信號通路，抑制PASMC的增殖[44]。伊馬替尼是JAK抑制劑，能阻斷PDGF信號，抑制平滑肌細胞增殖，逆轉野百合堿誘導的小鼠肺動脈重塑[45]。

2.4 MAPK 信號通路抑制劑西地那非和他達拉非是選擇性5-型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)，能夠上調絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)的表達，使ERK1/2去磷酸化，抑制 ERK1/2-MAPK信號通路介導的 PASMCs 增殖[46]。

2.5 NFAT 信號通路抑制劑環孢菌素A可通過抑制NFAT信號通路，下調低氧條件PASMCs中α-肌動蛋白的表達，抑制PASMCs由收縮型向合成型轉變，收縮型 PASMCs無增殖或增殖能力很弱，抑制 PASMCs 增殖[47]。

2.6 ROS信號抑制劑MnⅢ[四(4-苯甲酸)卟啉]配合物(Mn-TBAP)是一種ROS 清除劑，能夠降低細胞內ROS水平，下調HIF-1α的表達，抑制低氧條件下PASMCs的增殖，起到較好的治療PAH的作用[48]。黃素酶抑制劑二亞苯基碘能降低ROS的產生，抑制NOX4基因的表達，抑制低氧條件下PASMCs的增殖[49]。

3 小結與展望

綜上所述，細胞內信號轉導通路通過級聯反應，調控上游或下游靶基因的表達，參與PASMCs增殖過程。目前，各條信號轉導通路對PASMCs增殖的調控機制仍不十分清楚，采用信號通路抑制劑進行干預，能夠有效逆轉PASMCs增殖引起的肺血管重構，達到治療PAH的作用。因此，深入研究這些信號轉導通路在PAH中的作用，有助于從分子水平探討PAH的發病機制和新型治療藥物的開發。但由于細胞內信號通路是一個復雜的調節網絡，各條通路間相互連接、協同、制約，使在PAH治療過程中難于對其進行調控。未來的研究應著力于多種信號通路間的相互作用，尋找調控這些信號通路關鍵的靶基因，為篩選合適的PAH治療藥物提供重要的實驗基礎。

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Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells

LI Ming-xing1, WANG Yong1, JIANG De-qi1,2, WANG Yan1, YU Shan-shan1

(1.DeptofPharmacy,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510282,China;2.DeptofBiopharmaceutics,YulinNormalUniversity,YulinGuangxi537000,China)

Pulmonary artery hypertension (PAH) is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pulmonary vascular pressure, and the disease would limit the right ventricular function severely, fail the organ and even lead to death in the end. The histopathological change of PAH is featured by the restructuring of pulmonary vessels, and the abnormal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring. This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells.

pulmonary artery hypertension; PASMCs; proliferation; signal transduction mechanisms; signal transduction inhibitors; progress

時間：2015-4-15 15:44 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.001.html

2014-12-27,

2015-01-27

國家自然科學基金資助項目(No 81200043);廣東省自然科學基金資助項目(No S2013040014251)

李明星(1989-)，男，碩士生，研究方向：心血管藥理學，E-mail：lmx201401@126.com； 喻珊珊(1984-)，女，博士，副教授，研究方向：心血管藥理學、臨床藥學，通訊作者，E-mail：hygeia1019@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.004

A

1001-1978(2015)05-0605-06

R-05；R322.121；R322.74；R329.24；R544.022