脈絡學說為指導，基于外膜滋養血管探討動脈粥樣硬化發病機制

脈絡學說為指導，基于外膜滋養血管探討動脈粥樣硬化發病機制

劉美之1郎艷松1，2賈振華3,4

(河北以嶺醫藥研究院，河北石家莊050035)

關鍵詞〔〕脈絡學說；外膜；滋養血管；動脈粥樣硬化

中圖分類號〔〕R-1〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(“973”計劃)資助項目(No.2012CB518606)

1河北醫科大學2國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)

3河北省絡病重點實驗室

4河北醫科大學附屬以嶺醫院心血管科國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科

第一作者：劉美元(1983-)，女，博士，主要從事心腦血管病研究。

動脈粥樣硬化(AS)是嚴重危害人類健康的多種心血管疾病(CVD)的病理基礎，發病機制非常復雜，包括炎癥、氧化應激、免疫與缺氧等多種機制。既往研究往往認為血管內皮功能障礙是AS發生的始動因素，關于血管外膜的潛在作用往往被忽視。近年研究證實在AS早期，外膜就已經出現病變，甚至先于大血管內皮功能障礙。所以，AS不僅存在“由內向外”內膜-中膜-外膜的發病機制，“由外向內”外膜-中膜-內膜的發病途徑也是AS的重要機制之一。脈是中西醫結合研究的重要結合點?！盃I行脈中，衛行脈外”，脈絡學說認為外膜是營衛交會生化的重要場所，外膜的孫絡-微血管病變是AS大血管病變的病理基礎。以脈絡學說為指導，基于外膜滋養血管探討AS發病機制，對于全面揭示AS 的發病機制具有重要價值。

1現代醫學對AS發病機制的研究

1.1“由內向外”的炎癥學說目前，Ross提出的“由內向外”的AS炎癥學說仍占據醫學界的主導地位。其觀點認為AS 為“由內向外”血管炎癥反應，以血中單核細胞向內膜黏附〔1〕和脂質過氧化為中心〔2〕，前者表現為損傷的血管內膜表皮細胞表達表皮黏附分子和炎癥介質，參與單核細胞向內皮細胞聚集并最終進入中膜；后者表現為血中的過氧化脂質積聚在內膜表面的巨噬細胞中，損傷內皮并啟動炎癥過程。這種“由內向外”的炎癥學說雖然為當今研究的熱點，但尚未完全闡明AS的發病機制，以這種理論為指導的抗炎與降脂療法的他汀類藥物對治療AS性心腦血管病也只能僅僅提供30%~40%的保護〔3〕。

1.2研究熱點開始關注“由外向內”的外膜長期以來，人們認為血管外膜僅僅為一層結締組織，除主要營養血管中膜層、支撐血管、為交感神經末梢和滋養血管提供支架的作用外，幾乎沒有其他特殊功能。然而近年來研究發現在AS內膜病變形成過程中，血管外膜不再是簡單的旁觀者，而是積極的參與者。研究熱點開始關注血管外膜的潛在作用，大量研究證實外膜炎癥是AS病灶形成的始動環節，提出了AS發病機制的另外一種假說：“由外向內”(Outside-in)的炎癥學說，該假說認為血管炎癥最初由外膜引起，向內發展到內膜〔4〕，擴展了Ross提出的“由內向外”的炎癥學說內涵。

在“由外向內”的外膜研究中，越來越多的研究表明外膜滋養血管(VV)的病理性新生和AS形成密切相關。外膜VV是分布在血管外膜上為血管壁供應營養的微血管，包括小動脈、小靜脈和毛細血管三種類型微血管。在生理條件下，外膜的滋養血管對血管擴張劑較收縮劑表現的更為敏感，并且其舒縮功能的調節并不受大血管的支配，這從而保障了血管壁充足的血液供應。外膜VV分布在血管外膜層和中膜的外1/3，是血管內外溝通的橋梁，為內膜和外膜的病理變化建立起聯系。Booth等采用硅橡膠圈損傷兔頸動脈外膜VV，Baker結扎豬股動脈外膜VV，結果均發現外膜VV損傷可以引起內膜增生，促進AS病灶的形成〔5，6〕。有實驗數據支持斑塊內多于96%的微血管起源于動脈外膜，通過中膜進入到斑塊內部，并且發現血管外膜VV病變的嚴重程度與斑塊的進展呈明顯正相關〔7，8〕。Croszek研究認為，損傷動脈管壁的外膜，能夠刺激VV新生，新生VV具有高通透性，能夠成為脂蛋白和其他血液成分如血小板進入內膜下的通道，從而啟動AS的發生〔9〕。Tanaka等〔10〕通過ApoE-/-小鼠外膜局部應用堿性成纖維生長因子(bFGF)的實驗觀察到外膜VV新生明顯，VV數量與斑塊大小成正比，并且外膜VV新生和巨噬細胞聚集先于AS病變形成，同樣證實了VV新生在AS病理中起著重要作用。有學者通過抑制VV新生，發現可以延緩AS早期新生內膜形成〔11〕。Nakano與Seeger等〔12，13〕通過在體實驗研究進一步表明抑制p38 MAPK通路和OX40配體參與了VV的新生過程，對AS的進展起著重要作用。盡管已經觀察到外膜VV新生增加存在AS的開始，但目前無法確定外膜VV病理性新生是誘導斑塊形成的原因，還是斑塊形成之后導致的結果，有關外膜VV病理性新生的復雜機制還有待深入闡明。

2傳統醫學對AS發病機制的研究

隨著對AS發病機制逐漸深入的認識，許多中醫界學者認為AS與痰、瘀、毒邪等因素密切相關。痰邪是臟腑功能失調，氣血津液運行與代謝紊亂所形成的病理產物，同時又為AS形成的重要致病因素。關于痰邪病理實質的研究，眾多學者認為脂質代謝紊亂是“痰濁”的物質基礎，從整體水平看，AS始終存在著脂質代謝紊亂，而高脂血癥是AS形成的最重要危險因素。血液流變學異常、血小板活化及血管內皮損傷是AS形成的基本病理過程，是AS血瘀病機的重要生物學表現。目前通過大量臨床研究與動物實驗已證明，多種活血化瘀藥具有抗AS的作用。關于毒邪的認識，《金匱要略·心典》曰：“毒，邪氣蘊結不解之謂?！爆F代醫學認為毒性氧自由基、凝血及纖溶產物、微小血栓、血脂、炎性介質和過度釋放的血管活性物質等，均可看成是AS的致病毒邪，毒邪與AS的發生密切相關。毒邪作為病因，可嚴重影響病變臟腑氣血津液的正常功能，不但加重原有病情，而且能誘導新病癥的出現。痰瘀毒邪膠結變證叢生，形成AS遷延難愈、惡性循環的病理環節。

隨著現代醫學的發展，傳統醫學從不同角度豐富了中醫學痰、瘀、毒等病理產物的現代病理生理學認識，從痰瘀毒論治AS的中醫藥治療中，已經取得很大成就，但仍未能明顯抑制或延緩AS的發病進程，究其可能原因在于不同程度上忽視了中醫學氣血相關的核心理論。如何進一步深入挖掘中醫歷代文獻中關于血脈的記載及認識，探討氣血相關理論在血脈病變發展演變中的作用并借助現代實驗技術闡明其科學內涵，對于推動AS中西醫結合研究的深入發展具有重要學術價值。

3基于氣血相關的中醫理論特色，脈絡學說指導AS的防治理論

脈絡學說是中醫絡病學的重要理論體系之一，是研究脈絡病變發生發展規律、基本病理變化、臨床癥候特征與辨證治療用藥的臨床應用理論，屬于絡病學說證治體系的有機組成部分。脈絡學說與經絡學說既相互聯系又相對獨立共同構成完整的經脈理論，是現代中醫發展史上防治心血管病變的重大理論創新。

3.1中醫學“脈”與西醫學“血管”在解剖上具有同一性中醫學認為脈為奇恒之腑，其形態學特點中腔有腔、與心肺相連、動靜脈有別、逐層細分、網狀分布；生理學特點“藏精氣而不瀉”；功能特點為運行血液至全身發揮滲灌氣血、濡養代謝、津血互換作用。脈絡學說認為脈與血管、脈絡與中小血管特別是微血管具有同一性。在解剖形態上，《靈樞·脈度》曰“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”，清·喻嘉言《醫門法律·絡病論》載“十二經生十二絡，十二絡生一百八十系絡，系絡生一百八十纏絡，纏絡生三萬四千孫絡，孫絡之間有纏絆”，指出絡脈是經脈的分支，孫絡是絡脈的最細小結構。現代微循環學研究〔14〕認為，微血管既是血液循環的通路，又是物質與能量交換的基本形態功能單位?；凇皩O絡”與微循環學中“微血管”在解剖形態學的同一性，血管外膜的VV應屬于絡脈范疇。外膜VV(孫絡)成為營氣(微血管內皮細胞)與衛氣(外膜)在動脈管壁局部交會生化的重要途徑和場所。外膜VV病變(孫絡的損傷)導致營衛交會生化異常，是AS的重要病理基礎。

3.2營衛理論為脈絡學說的核心理論營衛之氣屬中醫氣的重要分類，營衛學說屬于中醫理論體系氣血相關理論中具有重要學術和臨床價值的獨特組成部分。中醫經典文獻中對營衛與氣血相關理論的關系做了相關論述，明代醫家孫一奎《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》說：“宗氣者，為言氣之宗主也……營得之而營于中，衛得之而衛于外”，指出了營氣、衛氣同出一源，宗氣貫心脈而分為行于脈內的營氣與行于脈外的衛氣?！峨y經·三十二難》說：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛，相隨上下，謂之榮衛”，指出了營衛與氣血的密切關系，衛屬氣陽，營屬陰血，“營在脈中”、“衛在脈外”(《內經》)，營衛之氣順承宗氣而分屬陰陽，循脈相偕而行，對維持血脈結構與功能完整，保持伴隨心臟搏動而發生的舒縮運動推動血行具有重要調節作用。

《素問·氣穴論》云：“孫絡三百六十五穴會……以通榮衛”，張景岳注云：“表里之氣，由絡以通，故以通營衛”，脈絡學說認為孫絡是脈絡末端最小的結構功能單位，是營衛“由絡以通，交會生化”的重要途徑和場所，營衛的交會生化保障了孫絡滲灌氣血、濡養代謝、津血互換功能的正常。營衛理論，是脈絡學說的核心理論。脈絡學說的營衛理論認為，營衛以氣血之體作流通之用，營氣與血管內皮、衛氣與外膜神經內分泌類似。營氣功能表現為，通過血管內皮分泌血管活性物質，參與或影響血管的收縮舒張、凝血和抗凝功能。衛氣的功能則涵蓋了外膜交感與副交感神經對外膜VV局部血液循環的調節作用與對大血管的收縮舒張功能的影響。西醫學的觀點認為血管外膜上有大量的腎上腺素能、膽堿能神經末梢形成網絡包繞在脈外，具有調控局部血液循環和全身阻力的作用，其縮血管神經纖維和舒血管神經纖維分別能引起血管平滑肌收縮和舒張，改變血管的舒縮狀態〔15〕。營衛功能失常可導致血液瘀滯流通不暢的病理狀態，如《傷寒論》所言：“營衛不通，血凝不流”。《難經》有：“損其心者，調其營衛”的治療原則，指出血管病變可以用調和營衛的方法進行治療，進而說明營衛理論對指導CVD的防治具有重要價值，對于干預“血凝不流”、“壅塞不通”的AS具有重要意義。

4脈絡學說為指導，干預AS的機制及環節

脈絡學說認為脈絡瘀阻是AS的主要病機，痰、瘀、毒邪是影響脈絡瘀阻的主要病理因素。《研經言·原營衛》篇：“惟血隨榮氣而行，故榮氣傷則血瘀，津隨衛氣而行，故衛氣衰則津?！?，宋代陳無擇《三因極一病證方論》：“人之有痰飲病者，由榮衛不清，氣血敗濁，凝結而成也”，指出痰、瘀、毒為營衛功能異常，氣血津液相互轉化及互滲互換障礙所生成的病理產物。以脈絡學說為指導，AS的通絡組方通心絡，具有調和營衛，祛痰化瘀解毒，有效改善AS脈絡瘀阻的病理狀態。

現代研究〔16〕表明，通心絡具有多靶點、多效應的保護作用。通心絡能夠降脂、抗動脈硬化，同時對血管內皮功能具有調節作用，通過抑制內皮素(ET)與促進一氧化氮(NO)的分泌，起到保護血管內皮的作用。李七一的實驗證明通心絡能通過抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-9和升高TIMP1血中濃度而具有抑制血管重構和穩定斑塊作用，且其強度與藥量的大小有關，可能通過抑制血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖和移行，調節ECM的合成和降解，穩定斑塊纖維帽而發揮作用〔17〕。此外，通心絡能夠通過降低血管外膜損傷后的炎癥與氧化應激反應而減輕血管內膜病變〔18，19〕。在AS進程中，滋養血管的新生是非常普遍的，通常被認為是斑塊破裂和出血的重要原因。血管內皮生長因子(VEGF)是目前所發現的唯一特異性促進血管內皮細胞有絲分裂的生長因子，在血管新生過程中具有重要意義。張路等〔20〕采用高脂肪高膽固醇飼料構建家兔主AS模型，通過免疫組織化學、逆轉錄—聚合酶鏈反應及Western印跡蛋白印跡等方法，從不同水平研究通心絡對動脈粥樣斑塊VEGF表達的影響，結果發現，通心絡通過降低VEGF在粥樣斑塊中的表達一定程度地抑制血管新生，達到穩定粥樣斑塊、延緩AS進程的作用。以脈絡學說為指導，AS的通絡治療可多靶點、多效應改善AS脈絡瘀阻的病機，抑制AS進程中的血管新生，是防治AS的重要新思路，相關研究值得有待全面深入開展。

綜上所述，外膜不僅構成了血管的支撐結構和營養血管壁的作用，同時集神經—內分泌—免疫功能于一體，是一個結構和功能復雜的組成成分，全程參與了AS的病理過程。外膜將成為抗AS治療的一個重要靶點。但目前有關外膜VV新生在AS發病中的作用尚未完全闡釋清楚，有關研究有待進一步深入進行。運用脈絡理論指導AS的防治，將有助于開闊干預疾病的思路，對于闡明AS的發病機制，為臨床防治AS及尋找有效的干預藥物具有重要意義。

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〔2014-05-21修回〕

(編輯袁左鳴)