中醫(yī)藥調(diào)控水通道蛋白4保護(hù)腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥調(diào)控水通道蛋白4保護(hù)腦缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

任非非劉敬霞

(寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏銀川750004)

關(guān)鍵詞〔〕腦缺血再灌注；水通道蛋白4(AQP4)；中醫(yī)藥

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R743.31〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)

通訊作者：劉敬霞(1970-)，女，博士，副教授，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

第一作者：任非非(1987-)，男，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

缺血性腦損傷包括缺血期原發(fā)性損傷和再灌注期繼發(fā)性損傷,腦缺血再灌注損傷(CIRI)可以發(fā)生于多種腦血管疾病中，其病理生理過(guò)程是多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，作用機(jī)制復(fù)雜。腦缺血后各種致炎因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)完整性受損，通透性增加，加重腦水腫形成〔1〕。水通道蛋白(AQP)4是一種特異性分布于腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞上的對(duì)水有特異性通透作用的蛋白分子，研究表明AQP4通過(guò)影響B(tài)BB的通透性，對(duì)腦缺血后腦組織水腫的產(chǎn)生起著至關(guān)重要的作用〔2〕。中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)BBB的作用，進(jìn)而修復(fù)神經(jīng)元損傷。本文擬從AQP4在CIRI中的作用及中醫(yī)藥對(duì)其調(diào)節(jié)方面進(jìn)行綜述。

1水通道蛋白家族(AQPs)的作用

水通道蛋白AQPs最早由Peter Agre課題組在分離紅細(xì)胞時(shí)，在紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的一種對(duì)水有特異性的蛋白分子〔3〕。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)200余種水通道蛋白，僅在哺乳動(dòng)物中，已克隆和鑒定出13種水通道蛋白(AQP0~AQP12)〔4〕。它們是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與調(diào)節(jié)極性水分子的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是影響水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡調(diào)節(jié)的主要膜蛋白,為極性水分子透過(guò)以脂質(zhì)雙分子層為特征的細(xì)胞膜提供了分子結(jié)構(gòu)依據(jù)。在13種水通道蛋白中，表達(dá)于腦內(nèi)的主要AQP1、AQP4和AQP9。其中，AQP1表達(dá)在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞頂膜上,參與介導(dǎo)腦脊液的生成過(guò)程〔5〕。AQP9在全腦都有較低水平的表達(dá),但在鄰近腦室和軟腦膜下的星形膠質(zhì)細(xì)胞上有較高的表達(dá)。有研究報(bào)道AQP9除了介導(dǎo)水的轉(zhuǎn)運(yùn),可能還參與腦內(nèi)能量代謝〔6〕。AQP4在腦組織內(nèi)含量最高，廣泛存在于蛛網(wǎng)膜下腔及毛細(xì)血管周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞足突、腦室的室管膜細(xì)胞上〔7〕，具有選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)水的功能。目前已證實(shí)AQP4與腦組織水的代謝調(diào)節(jié)有關(guān)〔8〕。Lee等〔9，10〕研究指出，AQP4參與了膠質(zhì)細(xì)胞與腦脊液以及血管之間的水調(diào)節(jié)和運(yùn)輸，與腦脊液重吸收、滲透壓調(diào)節(jié)及腦水腫形成的病理生理過(guò)程密切相關(guān)。Iacovetta等〔11〕發(fā)現(xiàn)主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的AQP4在大腦的水平衡中起著重要作用，并參與腦內(nèi)鉀離子的吸收和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，影響多個(gè)腦部疾病，如癲癇、腦部腫瘤等的進(jìn)程。

2AQP4對(duì)CIRI的影響

2.1BBB與CIRICIRI是缺血再灌注過(guò)程中不可避免的病理生理過(guò)程，其最顯著的組織學(xué)變化是腦水腫和腦細(xì)胞壞死，而腦水腫作為腦缺血再灌注損傷常見(jiàn)的后遺癥,不但會(huì)加重神經(jīng)功能缺失,其引發(fā)的顱內(nèi)壓增高、腦疝甚至危及生命。在CIRI早期，即出現(xiàn)細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、聚集和遷移，是BBB損傷的基礎(chǔ)。CIRI伴隨炎性細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)，白細(xì)胞浸潤(rùn)并產(chǎn)生大量的蛋白水解酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶、氧化自由基和花生四烯酸代謝產(chǎn)物，破壞了腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜，導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)的直接破壞〔12〕。CIRI后BBB不僅有結(jié)構(gòu)的改變，也有功能的改變，即通透性的改變。有研究顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、AQP、腫瘤壞死因子等的表達(dá)，均可改變BBB的通透性〔13~16〕。可見(jiàn)BBB結(jié)構(gòu)和功能的改變是缺血再灌注早期一個(gè)重要的病理過(guò)程，且BBB通透性的增加將加重缺血腦組織的損傷〔17〕。

2.2AQP4對(duì)BBB的影響B(tài)BB主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中無(wú)窗孔的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其之間的緊密連接、基底膜和圍繞毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起構(gòu)成。正常情況下相對(duì)不通透，主要起屏障功能，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定〔18，19〕。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，AQP4與CIRI后腦水腫的形成密切相關(guān)，其可能的作用機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)腦缺血后BBB的調(diào)控發(fā)揮的〔20~22〕。魯宏等〔23〕對(duì)栓塞組和再灌注組大鼠腦組織行免疫組織化學(xué)、原位雜交組織化學(xué)、熒光定量PCR和免疫印跡檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是腦缺血或是再灌注，AQP4的表達(dá)均與細(xì)胞內(nèi)水腫的程度一致；行TTC染色并分析后顯示，缺血區(qū)的AQP4 mRNA表達(dá)與TTC染色顯示的缺血區(qū)面積之間呈明顯正相關(guān)(r=0.89,P<0.01)，再一次證明AQP4的表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)水腫的產(chǎn)生有必然的內(nèi)在聯(lián)系。

針對(duì)CIRI后腦組織水腫這一病理過(guò)程中AQP4與BBB之間的關(guān)系的研究，目前開(kāi)展較多。大多數(shù)研究表明，在CIRI中，AQP4表達(dá)上調(diào)與BBB通透性增加、組織水腫呈正相關(guān)，且其時(shí)相基本相同。韋浩榮等〔16〕對(duì)大鼠腦缺血再灌注后AQP4表達(dá)與BBB通透性變化的研究也證實(shí)了AQP4表達(dá)參與了缺血性水腫的產(chǎn)生，且與BBB通透性改變呈正相關(guān)。Lo等〔24〕的研究表明缺血腦組織的AQP4表達(dá)上調(diào)必將導(dǎo)致BBB通透性的增加,以及缺血腦區(qū)血流的重建,將進(jìn)一步加重腦水腫。黃垂學(xué)等〔25〕對(duì)自由落體硬膜外撞擊方法致重度腦創(chuàng)傷模型大鼠AQP4與BBB通透性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，腦損傷后BBB通透性的增加與腦水腫的形成密切相關(guān)，創(chuàng)傷后BBB通透性增加，可能與AQP4上調(diào)有關(guān)，且兩者影響創(chuàng)傷后腦水腫發(fā)生與發(fā)展。張琳等〔26〕通過(guò)對(duì)大鼠外傷誘導(dǎo)AQP4表達(dá)增強(qiáng)腦水腫研究中發(fā)現(xiàn)，腦外傷引起B(yǎng)BB的通透性增加，產(chǎn)生血管性腦水腫，同時(shí)誘導(dǎo)AQP4表達(dá)增強(qiáng)引起細(xì)胞性腦水腫，加重外傷性腦水腫。Higashida等〔27〕也證實(shí)AQP4通過(guò)BBB影響腦水腫的發(fā)生發(fā)展。

2.3調(diào)節(jié)AQP4表達(dá)對(duì)CIRI的影響以上研究均表明，AQP4在CIRI中高表達(dá)，通過(guò)影響B(tài)BB通透性參與腦水腫的發(fā)生，兩者相互影響的作用肯定。所以，正確地調(diào)節(jié)AQP4在CIRI后腦組織中的表達(dá)、間接影響B(tài)BB的通透性，從而保護(hù)因缺血再灌注所導(dǎo)致的腦組織損傷，為臨床缺血性腦病的治療提供思路，也為相關(guān)藥物的研發(fā)提供信息。Badaut等〔28〕指出，AQP，尤其是AQP4的研究，可以為治療腦水腫的藥物研發(fā)方面提供思路。Papadopoulos等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，AQP4通過(guò)三個(gè)不同的過(guò)程參與腦組織活動(dòng)：腦組織水平衡、星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這就為AQP4抑制劑來(lái)改善腦部疾病的研究提供新的途徑。

目前就AQP4在CIRI導(dǎo)致的腦水腫周?chē)M織中表達(dá)的時(shí)間窗問(wèn)題上尚存在爭(zhēng)議。Ribeiro等〔30〕在對(duì)小鼠MCAO 30 min再灌注損傷模型研究中顯示再灌注48 h時(shí)梗死周邊組織AQP4表達(dá)明顯增高，而再灌注7 d時(shí)降至正常水平。孫基棟等〔31〕在對(duì)大鼠腦缺血再灌注后AQP4表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，灌注時(shí)間相同，隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)AQP4表達(dá)增強(qiáng)；缺血時(shí)間相同，隨再灌注時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)AQP4表達(dá)變化有差異，從而說(shuō)明缺血時(shí)間與再灌注時(shí)間存在交互作用，缺血時(shí)間越短，進(jìn)行再灌注時(shí)腦內(nèi)AQP4的表達(dá)量越低。鄭躍英等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，CIRI后期(7 d)AQP4表達(dá)上調(diào)，可能是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，它與BBB的損傷恢復(fù)共同促進(jìn)損傷后期腦水腫的消退，也可能是損傷后期星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生的產(chǎn)物。張文生等〔33〕通過(guò)觀察大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦水腫發(fā)生發(fā)展及消退的整個(gè)過(guò)程，提出血管源性腦水腫在再灌注3 h后形成的混合性腦水腫中占據(jù)重要地位，并發(fā)現(xiàn)其水腫程度有時(shí)相變化差異，即24 h和48 h水腫程度最嚴(yán)重，96 h后水腫逐漸消退。針對(duì)AQP4在CIRI后表達(dá)數(shù)量及時(shí)段上的差異性，可能與腦缺血及再灌注時(shí)間、腦水腫的病理進(jìn)程、BBB的開(kāi)放、檢測(cè)方法及時(shí)間等有一定相關(guān)性，其機(jī)制及表達(dá)時(shí)段的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。

3中醫(yī)藥調(diào)節(jié)AQP4對(duì)CIRI的保護(hù)作用

由CIRI導(dǎo)致的腦病屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)理論中對(duì)其病機(jī)有氣虛不能攝血，或氣滯血瘀留滯經(jīng)脈等虛實(shí)各異的認(rèn)識(shí)，是臨床常見(jiàn)的一種疾病，且預(yù)后較差。中醫(yī)藥以其整體調(diào)節(jié)和綜合治療優(yōu)勢(shì)在CIRI引起的腦水腫治療及AQP4表達(dá)調(diào)控中作用顯著，能夠多層次、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用，因而成為CIRI引起的腦病及其機(jī)制研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，針對(duì)CIRI引起的腦水腫治療及AQP4表達(dá)調(diào)控的機(jī)制研究方面，單味中藥、中藥提取物、中藥復(fù)方、中成藥、針刺等開(kāi)展日益增多。

3.1單味中藥及其提取物對(duì)AQP4的調(diào)控作用張文生等〔33〕對(duì)大黃酸對(duì)LoVo細(xì)胞水通道蛋白4表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)：隨著大黃酸用藥劑量的增加，AQP4表達(dá)持續(xù)下調(diào)，說(shuō)明大黃酸可有效下調(diào)LoVo細(xì)胞AQP4mRNA及蛋白表達(dá)。陳艷艷等〔34〕應(yīng)用中藥腦脊液藥理學(xué)方法觀察芳香開(kāi)竅類(lèi)中藥麝香、石菖蒲含藥腦脊液對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)含石菖蒲的含藥腦脊液使原代培養(yǎng)的少數(shù)大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4基因表達(dá)降低，提示石菖蒲可能影響AQP4的表達(dá)，而麝香對(duì)AQP4表達(dá)的調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步研究。

王海合等〔35〕利用從中藥婆羅子成熟果實(shí)中提取的β-七葉皂苷鈉治療腦缺血再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)下調(diào)AQP4蛋白的表達(dá)，降低AQP4蛋白在細(xì)胞膜上的水轉(zhuǎn)運(yùn)功能，進(jìn)而減慢腦梗死及腦水腫的發(fā)展進(jìn)程。李慶安等〔36〕研究川芎嗪對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其可有效對(duì)抗腦缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與川芎嗪具有抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎性反應(yīng)作用有關(guān)。

3.2中藥復(fù)方對(duì)AQP4的調(diào)控作用李妍等〔37〕通過(guò)觀察活血化瘀中藥三七、大黃、水蛭組成的復(fù)方對(duì)腦出血大鼠腦組織含水量及AQP4表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量活血化瘀中藥對(duì)腦水腫、AQP4表達(dá)均有影響，且隨著活血力度的加大，腦水腫及AQP4高表達(dá)改善明顯，推測(cè)活血化瘀中藥可能是通過(guò)調(diào)控AQP4表達(dá)影響腦水腫的形成而達(dá)到改善腦損傷的目的。杜志剛等〔38〕觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血大鼠AQP4表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)該方藥可以使腦缺血后AQP4表達(dá)減少，抑制腦水腫程度，消除腦損傷，保護(hù)正常腦組織并促進(jìn)神經(jīng)組織的重建和肢體功能的恢復(fù)。崔向?qū)幍取?9〕研究發(fā)現(xiàn)活血、利水中藥可下調(diào)AQP4的表達(dá)，減輕大鼠血腫周?chē)哪X水腫，但作用強(qiáng)度和環(huán)節(jié)有差異。樊凱芳等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)，三化湯對(duì)大鼠腦缺血再灌注后BBB損傷具有一定的保護(hù)作用。

王征等〔41〕通過(guò)觀察中成藥腦脈泰膠囊對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的影響和AQP4的關(guān)系，證實(shí)腦脈泰可降低AQP4的表達(dá)，減輕腦水腫，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少線(xiàn)粒體及血腦屏障的損傷而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3.3電針、針刺對(duì)AQP4的調(diào)控作用彭?yè)碥姷取?2，43〕通過(guò)電針人中、百會(huì)兩穴觀察電針對(duì)腦缺血再灌注大鼠AQP4的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)電針能有效地減輕腦水腫，減輕神經(jīng)功能損傷程度，同時(shí)明顯抑制AQP4蛋白和AQP4 mRNA表達(dá)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)電針可減輕腦缺血再灌注后血腦屏障損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。陳春芳等〔44〕通過(guò)采用電針對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦水腫及AQP4影響的研究發(fā)現(xiàn)，針刺可有效降低AQP4表達(dá)，減輕缺血再灌注后腦水腫的程度，但就針刺如何降低腦缺血再灌注損傷后AQP4表達(dá)，目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究。任清瀟等〔45〕通過(guò)對(duì)腦缺血再灌注后大鼠督脈穴位“百會(huì)”、“水溝”給予電針干預(yù)，觀察腦內(nèi)AQP4的表達(dá)與分布改變，發(fā)現(xiàn)電針下調(diào)因腦缺血而導(dǎo)致的AQP4蛋白的表達(dá)升高，并動(dòng)態(tài)改變其在血管周邊的分布，其改變機(jī)制可能與電針的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制相關(guān)。Peng等〔46〕研究電針刺對(duì)腦缺血再灌注大鼠AQP4的調(diào)節(jié)作用，電針刺能明顯減少腦缺血損傷引起的腦水腫程度，并有效改善血腦屏障通透性，其作用機(jī)制可能與降低AQP4蛋白的表達(dá)有關(guān)。

4問(wèn)題和展望

腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其病理生理過(guò)程涉及多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷，目前仍沒(méi)有確切的治療方法以減輕腦缺血再灌注所引起的神經(jīng)元損傷。中醫(yī)藥可通過(guò)多層次、多靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮其防治腦缺血再灌注損傷的作用，以往實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)其在防治腦缺血再灌注損傷中的優(yōu)勢(shì)〔47〕，但大部分研究結(jié)果只說(shuō)明中醫(yī)藥治療確有其效，針對(duì)其進(jìn)一步的治療機(jī)理及干預(yù)的時(shí)間窗、不同中藥劑型及給藥途徑仍有待深層次探索。中醫(yī)藥改善腦缺血再灌注損傷引起的腦水腫及AQP4調(diào)節(jié)等研究方面多停留于實(shí)驗(yàn)室，尚未廣泛推廣到臨床，動(dòng)物模型的穩(wěn)定性尚有待研究。已證實(shí)AQP4與BBB相互影響調(diào)控再灌注損傷引起的腦組織水腫，但AQP4表達(dá)的分子調(diào)控機(jī)制及時(shí)間窗尚不清楚。因此，AQP4作為腦缺血再灌注損傷后導(dǎo)致的腦水腫治療的新靶點(diǎn)，對(duì)其機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)研究將是今后努力的方向。

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〔2014-05-12修回〕

(編輯徐杰)