維生素D及其在肺癌中的研究進展

維生素D及其在肺癌中的研究進展

李彪王旭曹洪明李薇

(吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林長春130021)

關鍵詞〔〕維生素D；肺癌；腫瘤

中圖分類號〔〕R734.2〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：衛生部部屬醫院臨床學科重點項目資助(No.2001133)

通訊作者：李薇(1957-)，女，博士，教授，博士生導師，主任醫師，主要從事惡性腫瘤的內科研究。

第一作者：李彪(1987-)，男，在讀碩士，主要從事臨床惡性腫瘤內科研究。

肺癌分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌兩大類，其中非小細胞肺癌約占75%~80%。由于肺癌早期臨床表現不典型，甚至完全無任何癥狀，且大部分非小細胞肺癌診斷時已處于疾病的晚期階段，故預后較差，5年生存率僅約20%〔1〕。至今腫瘤細胞增殖的復雜過程及機制等尚未被完全闡明，學者們致力于從分子生物學、免疫學、腫瘤代謝特點等方面對肺癌的進展和轉移進行研究，并試圖尋找抑制腫瘤細胞生長的治療方法。近期提出的維生素D具有抗腫瘤作用的觀點成了大家關注的焦點，且已被證實維生素D能抑制腫瘤細胞生長及改善肺癌患者的預后，并得到了令人振奮的研究成果。

1維生素D的概述

1.1維生素D的來源人體所需的維生素D來源于食物與陽光照射后體內代謝〔2〕，后者為主要來源，其包括兩種形式即維生素D2與維生素D3。皮膚暴露于陽光的紫外線下，7-脫氫膽固醇在紫外線照射下能夠轉化為維生素D3的前體，維生素D3前體則可迅速轉變為維生素D3，其在血液循環中的半衰期約20 h〔3〕，維生素D3再經肝臟內25-羥化酶作用生成25(OH)D3，其與維生素D結合蛋白結合，在血液循環中半衰期約3 w~3個月〔3〕。作為維生素D的長期非活性存儲形式，25(OH)D3最終主要在腎臟和其他很多組織中通過羥基化作用形成具有活性的1,25(OH)2D3,其半衰期短，并由24-羥化酶滅活。長時間的陽光照射會使維生素D3前體轉化為惰性代謝物產物或恢復成7-脫氫膽固醇，所以不必擔心長時間日光暴露會導致維生素D生成過多而中毒〔4〕。此外，維生素D2主要來源于食物，其中鱈魚、牛肉或雞肝、冷水魚類等，蛋黃和牛奶亦富含維生素D2。

1.2維生素D缺乏及其臨床效應大多數學者認為,人體內25(OH)D3水平低于50 nmol/L(20 ng/ml)即代表不足〔5〕,但這種觀點有待證實〔6〕。生理學的參數支持人體內25(OH)D3目標水平應高于75 nmol/L(30 ng/ml)。這種理論建立在腸黏膜的鈣吸收最大量為80 nmol/L,甲狀旁腺素濃度在成人中繼續下降,達到最低點的維生素D水平75~100 nmol/L〔7〕這種理論的基礎上。

維生素D對許多組織和器官發揮生理作用產生影響，包括肌肉功能、骨質密度、胰島素敏感性、免疫活性、神經認知和心理健康等〔8，9〕。因此，在過去幾年中維生素D水平不足及缺乏與相關的不良臨床表現相關聯，已被大量的流行病學數據證實。這些關聯對腫瘤病人尤為重要,它們可能會加重由腫瘤誘發的不適或治療引起的副作用。骨骼和肌肉的不足可能會增加腫瘤相關疲勞、跌倒及骨折的風險，從而增加活動受限的概率。抑郁癥可能會減弱患者接受自己被診斷為腫瘤或腫瘤病情發生進展時的主觀承受能力。與維生素D缺乏導致的認知障礙可能會加重已有的疲勞及阿片類物質對認知功能的影響。維生素D缺乏影響一些器官的功能已逐漸得到認可，但補充維生素D的益處的相關證據仍存在不足〔10〕，這可能歸因于小劑量維生素D的經常使用及對腫瘤患者器官功能不全的治療的研究不足。

2維生素D與肺癌

2.1維生素D與肺癌的發生Mohr等〔11〕研究結果表明對調查人群進行吸煙及其他影響因素校正后發現高緯度地區國家的男性和女性與赤道附近國家的男性和女性相比肺癌的發病率明顯增高。通過統計從1961年至2005年北歐5個國家的140萬男性和136萬女性腫瘤患者，涉及54個不同職業的不同人群中得到的數據表明，紫外線照射能減少多種癌癥的發生風險。其中在男性人群中，紫外線照射與肺癌的發生呈負相關，該研究的不足之處在于研究對象主要來自于夏天紫外線充足的中緯度地區人群〔12〕。另外兩項來自于美國的研究〔13〕指出較少的紫外線照射與肺癌的發病率增加相關。

部分學者對外周血中維生素D水平與肺癌發病風險的關系進行了研究。Kilkkinen等〔14〕表明維生素D和肺癌的發病風險無關。然而，在進一步分層研究時發現在女性及年輕人群中高水平的維生素D與肺癌的發病風險負相關。Weinstein等〔15〕進行的一項巢式病例對照研究提示在男性吸煙人群中25(OH)D3的水平與肺癌的發病風險無關。

2.2維生素D與肺癌的預后2002年Grant〔13〕表明太陽B型紫外線照射和肺癌死亡率呈負相關。Grant〔16〕也對中國人群進行了類似的研究,他對中國遠離東海岸地區的39個縣的數據進行分析發現，緯度和熱指數與宮頸癌、結腸癌(女性)、食管癌、胃癌和肺癌(男性)的死亡率相關。Porognicu等〔17〕也進行了一項研究，該研究調查了從1971年至2002年間英格蘭東南部的1 194 562例腫瘤患者，其中包括192 123例肺癌患者，發現在春、夏、秋季確診患者的死亡率低于冬季確診的肺癌患者。Lim等〔18〕進行的研究亦得到了同樣的結論。

隨著越來越多的研究結果表明紫外線的強度會影響肺癌患者的預后，學者們希望在臨床中找到更多的證據來證實維生素D對肺癌患者的預后存在有益的影響。Zhou等〔19〕研究表明在夏天進行手術及日常攝入維生素D較多的肺癌患者比在冬季進行手術、維生素D的攝入量較低的肺癌患者生存期長。該研究進一步表明外周血高水平25(OH)D及攝入維生素D較多的患者比外周血低水平25(OH)D及攝入維生素D較少患者的無復發生存率(RFS)及總生存率(OS)均明顯延長，這種差異在IB-II期的肺癌患者中尤為明顯〔20〕。但該研究還發現在進展期非小細胞肺癌患者中外周血維生素D水平與OS無關〔21〕。Cheng等〔22〕研究表明血清25(OH)D的水平與肺癌的死亡率無關。進一步分層分析發現在非吸煙的肺癌患者中，血清25(OH)D的水平與死亡率呈負相關，然而血清中高水平的維生素A及補充維生素A或β-胡蘿卜素會削弱這種優勢。

2.3維生素D與肺癌的治療大量的實驗證據〔23〕表明，維生素D具有抑制細胞增殖、促進細胞凋亡及抑制血管新生的作用。此外，維生素D具有許多免疫調節機制，包括抑制前列腺素、蛋白酶和促炎性細胞因子的生成，而這些物質在肺癌的發展中可能亦發揮了一定的促進作用〔24〕。Nakagawa等〔23〕通過測量24 h血管內皮細胞生長因子(VEGF)mRNA的水平來評價1,25(OH)2D3治療Lewis肺癌細胞的效果，亦得到了相似的結論。Trump等〔24〕進行的研究表明，維生素D代謝產物能誘導腫瘤細胞分化，包括肺癌細胞等。姜淑娟等〔25〕研究證實了1,25(OH)2D3對肺腺癌A549細胞株有較明顯的促分化、促凋亡作用。其機制是通過上調周期素依賴性激酶抑制因子(CDKI)p16、p21和p27，抑制cyclin-CDK復合物的活性使視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化減少，抑制E2F的轉錄活性，阻止腫瘤細胞進入S期，從而誘導腫瘤細胞的分化和成熟。另外1，25(OH)2D3還可通過上調胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP)的表達，降低胰島素樣生長因子(IGF)的活性，阻斷IGF-1的有絲分裂作用，從而誘導腫瘤細胞凋亡或是通過下調抗凋亡基因bcl-2的表達，解除bcl-2抑制細胞凋亡的作用，增加腫瘤細胞的凋亡。Zhang等〔26〕進行的一項研究發現25(OH)2D3用于治療內皮細胞生長因子受體(EGFR)突變的細胞系效果優于K-ras突變的細胞系，此外無論是在厄洛替尼敏感的HCC827細胞系還是厄洛替尼耐藥的H1975細胞系中，25(OH)2D3與厄洛替尼聯合用藥優于單獨應用厄洛替尼。

Sato等〔27〕就維生素D對肺癌的抑制進行了動物實驗。該實驗將Lewis肺癌細胞系移植到不同的小鼠中，根據是否喂食la(OH)D3及喂食不同劑量的la(OH)D3分成四組，四組之間血鈣水平沒有明顯差異，喂食la(OH)D3組發生肺癌轉移的概率遠低于不喂食la(OH)D3組，而喂食不同劑量的la(OH)D3的不同組并未發現有明顯的區別。Young等〔28〕進行的研究亦得出了在小鼠模型中1,25(OH)2D3可以抑制肺癌生長及轉移的結論。

3展望

盡管目前已有的體外與體內研究均提示高水平的維生素D可以抑制肺癌的生長與轉移，且與肺癌的預后及預防相關。但是證據并不十分充足，且存在一些研究結論的分歧。因此，仍需繼續進一步的臨床研究以期找到更多的證據來證明維生素D對肺癌的抑制作用，且能否找到一種高效低毒的維生素D類似物來作為新的抗癌藥物，將是未來此類研究的重點。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯袁左鳴)